解毒祛瘀法防治恶性肿瘤研究进展※

李小江 孟 醒 孔凡铭 孙月红 郝梅梅 李洋洋 贾英杰

(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193)

综 述

解毒祛瘀法防治恶性肿瘤研究进展※

李小江 孟 醒1孔凡铭 孙月红2郝梅梅2李洋洋2贾英杰△

(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193)

肿瘤是威胁人类生命的主要疾病之一，解毒祛瘀法防治肿瘤得到越来越多的认可，近年来相关研究取得了较大进展。解毒祛瘀法可以辅助其他抗肿瘤疗法增效减毒，提高患者免疫功能，改善患者生存质量，延长肿瘤患者生存期。以解毒祛瘀法为原则的中医中药通过抗肿瘤血管生成、诱导癌细胞分化和凋亡、升高血清中瘦素受体水平及抑制癌基因表达等方式发挥抗肿瘤作用。本研究分别从临床及实验研究2个方面概述解毒祛瘀法防治恶性肿瘤的作用机制。

肿瘤；解毒；祛瘀；中医药疗法；综述

肿瘤是当前影响人类生命健康的主要疾病之一。近年来，恶性肿瘤的发病率呈明显上升趋势，且发病年轻化，2015年Cancer Facts and Figures中报道，在多种慢性非传染性疾病中，因肿瘤、心血管疾病、糖尿病致死人口数已达到总死亡人口数的65%[1]。目前，各种方法如手术、放疗、化疗、生物靶向治疗已广泛应用于肿瘤治疗，随着肿瘤的预防和治疗理念的出现，肿瘤越来越受到重视，提高肿瘤患者的生活质量已成为肿瘤治疗模式转变的实施方式[2]。在综合治疗模式中，传统中医药在恶性肿瘤治疗中发挥了重要作用[3-4]。

恶性肿瘤属中医学癥瘕、积聚、癌瘤等范畴。由于先天禀赋不足或后天摄生不慎导致邪乘虚而入，或因饮食劳倦、情志内伤等，阴阳失调，人体脏腑功能失调，经络气血，血和津液运行异常，形成瘀、毒、痰等病理产物，相互交结，凝聚于局部，化生毒邪蓄积于脏腑，留滞不去，郁久形成癥积、癌瘤[5]。中医学认为，“邪之凶险者谓之毒”。《中藏经》云“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六腑蓄毒不流则生矣，非独因荣卫壅塞而发者也”。《素问·举痛论》曰“血气稽留不得行，故宿昔而成积矣”。气与血一阴一阳，相互生化，气行则血行，若气机失调，必然导致血瘀,血瘀又会阻滞气机运行，最终形成血瘀、气滞的恶性循环；血瘀日久化热，又致热(癌)毒蕴结；癌毒、瘀滞贯穿于癌瘤的全病程，是癌瘤的最主要病理变化。

毒瘀互结是恶性肿瘤发生发展的病机关键，毒、瘀贯穿始末，癌瘤患者全身多虚，而手术及放化疗使之元气大伤，气血俱虚，遣方用药时强调辨病与辨证相结合，在扶正抗癌为治则的基础上，立解毒祛瘀为祛邪大法[6-7]。

经过医学界的不断努力，解毒祛瘀法已广泛应用于肿瘤治疗，并且在预防肿瘤复发转移及抗肿瘤治疗的研究中已取得较大进展。大量临床和实验研究证实，解毒祛瘀方药可以辅助其他治疗方法，增效减毒，改善生活质量，提高免疫水平，延长肿瘤患者生存期；通过抗肿瘤血管生成，诱导癌细胞分化和凋亡，升高血清中瘦素受体水平，抑制癌基因表达，发挥抗肿瘤作用。兹将近年来解毒祛瘀法防治恶性肿瘤的临床及实验研究进展综述如下。

1 临床研究

1.1 辅助其他治疗方法，增效减毒 张菊红等[8]应用解毒祛瘀化浊方[药物组成：法半夏10 g，天南星9 g，生牡蛎20 g，蛤壳粉(包)10 g，浙贝母10 g，丹参15 g，杏仁10 g，瓜蒌30 g，白英15 g，仙鹤草 30 g，紫草12 g，生甘草6 g]联合NP化疗方案(酒石酸长春瑞滨注射液+顺铂注射液)治疗晚期非小细胞肺癌110例，并与对照组单纯应用NP化疗方案治疗104例对照观察。结果：治疗组近期有效率(45.5%)、稳定率(82.7%)均高于对照组(分别13.5%、75.0%)(P<0.05)；治疗组患者生存质量有效率(88.2%)高于对照组(63.5%)(P<0.05)。彭卫卫等[9]应用NP化疗方案(酒石酸长春瑞滨注射液+顺铂注射液)联合解毒祛瘀中药消岩汤(药物组成：黄芪30 g，太子参15 g，姜黄15 g，郁金15 g，夏枯草10 g，蜂房15 g，白花蛇舌草15 g，生牡蛎30 g)治疗中晚期非小细胞肺癌50例，并与对照组单纯应用NP化疗方案治疗50例对照观察。结果：治疗组总有效率58%，对照组38%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组；治疗组生活质量改善率56%，对照组30%，2组改善率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组生活质量改善优于对照组；治疗组恶心呕吐、白细胞计数减少、血小板计数减少等情况较对照组轻(P<0.05)。说明解毒祛瘀中药消岩汤能有效辅助化疗治疗中晚期非小细胞肺癌，并有增效减毒作用。贾英杰等[10]应用益气解毒祛瘀方(药物组成：生黄芪30 g，太子参15 g，白花蛇舌草15 g，猫爪草15 g，预知子15 g，夏枯草15 g，郁金10 g，姜黄10 g，车前草15 g，黄柏15 g，石韦15 g)联合西医常规(醋酸戈舍瑞林缓释植入剂+比卡鲁胺片)治疗前列腺癌44例，并与对照组西医常规治疗21例对照观察。结果：治疗组治疗后血清前列腺特异抗原( PSA) 、游离前列腺特异性抗原( fPSA)、血红蛋白(Hgb)较本组治疗前、对照组治疗后改善(P<0.05，P<0.01)。治疗组治疗后T细胞亚群和自然杀伤(NK)细胞水平较本组治疗前、对照组治疗后改善(P<0.05)。2组治疗后生活质量、情绪功能、中医临床症状评分及国际前列腺症状评分(I-PSS)均明显改善(P<0.05，P<0.01)，且治疗组改善更明显(P<0.05)。提示益气解毒祛瘀方联合西医常规治疗能明显改善晚期前列腺癌患者生活质量，减少西药治疗的不良反应，提高免疫功能。

1.2 改善生活质量，提高免疫水平 任玮[11]在常规治疗基础上加解毒祛瘀益气扶正中药复方苦参注射液和参芪扶正注射液治疗恶性肿瘤61例，并与对照组应用抗炎、平喘、化痰、止血、镇痛等基础治疗30例对照观察。结果：治疗组治疗后卡氏评分(Karnofsky，KPS)、免疫指标等均优于对照组(P<0.05)，提示解毒祛瘀益气扶正中药可以改善肿瘤患者生存质量，有效提高患者免疫水平。

1.3 延长肿瘤患者生存期 余玲等[12]应用中医辨证论治(根据湿热下迫、大肠瘀毒、脾肾亏虚、气血两亏4型加汤剂辨治)联合化疗方案(FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、卡培他滨方案)治疗老年Ⅲ、Ⅳ期大肠癌65例，并与对照组单纯应用化疗方案治疗26例对照观察。结果：2组治疗后中位生存期、中位疾病无进展时间、体质量增长比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。提示中西医结合治疗(中医辨证论治联合化疗)可延长Ⅲ、Ⅳ期老年大肠癌患者的生存期，提高生存率；对患者预后有积极影响，并在一定程度上减少化疗的毒性反应；延长其中位生存期，延缓肿瘤进展时间。

2 实验研究

2.1 抑制肿瘤血管生成 肿瘤的生长、侵袭和转移均与肿瘤的血管新生密切相关。肿瘤血管不仅能为肿瘤本身提供足够的营养，还可导致肿瘤扩散到远处，使肿瘤生长、复发和转移[13]。实验研究证明，解毒化瘀法能通过抑制组织相关蛋白的表达，促进血管内皮细胞凋亡及其他途径抑制肿瘤血管的形成。杨振江等[14]探讨中药活血化瘀复方瘀毒清(药物组成：酒制大黄、桃仁、红花、赤芍药等)对肿瘤血管生成的影响及其作用机制。观察瘀毒清作用后的BALB/c无胸腺裸小鼠肿瘤微血管密度(MVD)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)等指标蛋白表达的变化，发现瘀毒清可以抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤组织VEGF、MMP-2蛋白的表达。贾英杰等[15]观察解毒祛瘀方(药物组成：蜂房、白花蛇舌草、姜黄等)对肿瘤血管生成的影响，发现解毒祛瘀方能够抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)、家兔角膜移植瘤及荷瘤小鼠肿瘤生长和血管生成，解毒祛瘀法能够通过抑制肿瘤血管生成起到抑制肿瘤生长作用。

2.2 诱导细胞分化、凋亡 肿瘤细胞诱导分化治疗及促进肿瘤细胞凋亡的研究开辟了肿瘤防治研究的新途径，中药诱导肿瘤细胞分化则是肿瘤防治研究发展的一个新领域[16]，诱导分化治疗的基本特点在于通过药物诱导肿瘤细胞向正常细胞转化，使肿瘤细胞分化成正常细胞或接近正常细胞，同时对正常细胞无杀伤作用[17]。袁淑兰等[18]研究了丹参酮对人肝癌细胞细胞结构及增殖细胞核抗原(PCNA)等指标的影响。研究表明：细胞结构及形态趋向良性分化，细胞被阻止于G0/G1期，S期细胞数量明显减少，丹参酮对上述肿瘤细胞均有一定的诱导分化作用。王斌等[19]观察解毒祛瘀方(药物组成：姜黄、马勃、白花蛇舌草等)联合注射用环磷酰胺对EMT-6 乳腺癌细胞移植瘤小鼠细胞株凋亡和环氧化酶-2(COX-2)表达的影响。结论：解毒祛瘀方联合注射用环磷酰胺有一定抑瘤、促凋亡作用，其机制可能与下调乳腺癌细胞COX-2 表达有关。同时王斌等[20]又观察解毒祛瘀方联合化疗对MCF-7人乳腺癌细胞凋亡和B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bax表达的影响。结果发现解毒祛瘀方能抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡，并对化疗有增效作用，降低Bcl-2 表达是其可能机制之一。陈军等[21]观察消岩汤(药物组成：炙黄芪、党参、女贞子、姜黄、郁金、虎杖、青蒿、苦参、白花蛇舌草 )和各拆方组(益气扶正组：炙黄芪、党参、女贞子；清热解毒组：青蒿、苦参、白花蛇舌草；活血祛瘀组：虎杖、郁金、姜黄)对MCF-7 乳腺癌细胞增殖活性及促进凋亡的作用。结果：消岩汤在体外实验中能够抑制MCF-7 乳腺癌细胞生长，促进凋亡，与5-氟尿嘧啶(5-Fu)化疗药物合用有一定的增效作用。清热解毒组中药在抑瘤和增效作用方面与全方接近，提示清热解毒组中药为体外实验中全方抗肿瘤作用及化疗增效作用的有效组分。

2.3 升高血清中瘦素受体水平，改善机体功能 瘦素在调节摄食中枢神经中起着至关重要的作用，瘦素具有增进细胞增殖分化、强化细胞侵袭性、促进血管形成和改善机体免疫等作用，与肿瘤患者恶病质的发生密切相关[22-23]。张蕴超等[24-25]研究消岩汤(药物组成：黄芪30 g，太子参15 g，夏枯草10 g，姜黄15 g，白花蛇舌草15 g等)对肺癌恶病质小鼠肿瘤生长的影响，从而探讨其作用机制。结果：消岩汤有增加恶病质小鼠食量和体质量、增强机体功能、提高血清中瘦素受体水平、促进抑癌基因p53的表达并抑制原癌基因表达的作用，达到抑制肿瘤生长的作用。肺癌恶病质小鼠中存在“瘦素抵抗”现象，消岩汤作用后可升高血清中瘦素水平；降低下丘脑中瘦素受体水平，提高下丘脑中促进食欲的神经肽Y(NPY)水平，降低厌食欲基因(POMC)水平，促进食欲，增加摄食，从外周和中枢2条途径达到改善恶病质状态的目的。

2.4 抑制癌基因表达 肿瘤的发生发展与肿瘤的相关基因密不可分，研究发现中医中药具有直接或间接抑制相关癌基因表达的作用，起到抗肿瘤作用[26]。田同德等[27]观察不同剂量的清热解毒、活血化瘀方(药物组成：赤芍药、牡丹皮、八月札、半枝莲、藤梨根、重楼)作用于胰腺癌移植瘤NF-κB 表达的影响，研究该方的抗肿瘤作用。结果：清热解毒、活血化瘀方低、中、高剂量对肿瘤均有抑制作用，且抑瘤率呈剂量相关性，与其能够下调NF-κB基因的表达有很大关系。史福敏[28]观察高、中、低剂量消岩汤(药物组成：黄芪、太子参、夏枯草、姜黄、白花蛇舌草等)对nm23-H1基因蛋白表达的影响，探讨消岩汤抑制肿瘤转移的机制。结果：消岩汤及化疗均能提高nm23-H1基因蛋白的表达，而且中药对提高肿瘤细胞nm23-H1基因蛋白的表达具有一定的剂量依赖性。

3 小 结

近年来，通过大量临床观察及实验研究，中西医学从多角度、深层次认识到人体的凝血系统与恶性肿瘤的形成有密切联系，血瘀是癌症发生发展的基本病机之一，血液高凝状态则是癌症患者普遍的临床表现，化瘀为防止癌症发生及转移复发的基本策略。恶性肿瘤生长的外毒和其长成后产生的危害机体的内毒—癌毒，二者蕴结体内，致瘀滞内停，耗气伤正，且易于扩散，故解毒是治疗恶性肿瘤的大法之一。解毒化瘀法理论的提出，是中医肿瘤理论的一大创新，是中医学对肿瘤病机的完善，也是指导中医肿瘤临床辨治的新思路、新方法，对于进一步提高中医药抗肿瘤的临床疗效具有极其重要的意义。但毒、瘀病机从概念、学说凝炼上升为理论体系尚有许多不完善之处，需要更深层次的研究，并亟需通过临床研究验证该理论的实践价值，其与现代医学肿瘤微环境机制的相关性、癌毒病机的现代生物学基础亦值得继续深入探讨[29]。今后应积极开展相关理论、临床与实验研究，进一步阐明毒瘀病机的科学内涵，为解毒化瘀理论指导中医药辨治肿瘤提供更多更好的科学依据。相信随着深入研究，可以进一步阐明解毒化瘀法抗肿瘤的作用机制，并将广泛应用于肿瘤防治领域[30]。

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(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.031

※ 项目来源：国家自然科学基金委员会资助项目(编号：81001578)；天津市高等学校科技发展基金计划项目(编号：20120216)；天津市应用基础与前沿技术研究计划(重点项目)(编号：14JCZDJC36900)

李小江(1980—) ，女，副主任医师，博士。研究方向：中医肿瘤学。

R73；R247；R-05

A

1002-2619(2016)11-1729-04

2016-06-14)

△ 通讯作者：天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300193

1 北京市丰台区卢沟桥社区卫生服务中心中医科，北京 100071

2 天津中医药大学研究生院2014级硕士研究生，天津 300193