内源性心肌再生与调节

赵亚楠， 胡海涛， 袁佩宏， 巴 鑫， 梁华敏

华中科技大学同济医学院基础医学院生理学系，中德干细胞中心，湖北省药物靶点研究和药效学研究重点实验室，华中科技大学脑研究所，武汉 430030



综 述

内源性心肌再生与调节

赵亚楠， 胡海涛， 袁佩宏， 巴 鑫， 梁华敏△

华中科技大学同济医学院基础医学院生理学系，中德干细胞中心，
湖北省药物靶点研究和药效学研究重点实验室，华中科技大学脑研究所，武汉 430030

心肌再生； 细胞因子； 信号通路

心肌细胞损伤或者功能性缺失都会导致心脏功能障碍。治疗急性心肌梗死或心衰等心脏疾病，补充心脏受损区域缺失的功能性心肌细胞是最基本的思路之一。除了临床现有的心脏移植这一有效却充满限制因素的治疗手段[1]外，经典的细胞替代疗法已经被深度研究数十年：即导入外源性细胞，包括受损区域注射干细胞或干细胞源的心肌细胞[1-2]，以及利用组织工程技术获得心肌贴片后局部“贴补”[3-4]等，可较好地改善心功能。

与此同时，心脏的内源性再生也逐渐进入科研工作者和临床工作者的视野。最近十几年随着科学技术的发展，已经发现成年动物心脏中仍然存在一定的心肌再生，但是这种再生率非常低[5-9]。因而在心肌损伤之后，成年心肌细胞没有充分的心肌再生以自行完成临床心脏疾病的恢复[10]。内源性心肌再生的发现，为治疗心脏疾病提供了一种新的策略，即有效刺激心肌细胞的内源性再生，补充心脏受损区域缺失的心肌细胞。这种策略成功避免了由于不同供体细胞可能导致的免疫排斥或伦理争议，因而具有显著优势。

1 内源性心肌细胞再生的来源

内源性心肌细胞的可能来源有多种，一部分细胞是疾病发生后从非心脏组织迁移至心脏，继而自身增殖并分化成心肌细胞，包括外周干细胞如骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)、内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPC)、间叶干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)等。它们在心肌再生中的作用及过程与外源细胞替代疗法相似[11-12]。另一部分细胞为心脏源性的细胞，也是现阶段被认为是内源性心肌再生最主要来源，包括心脏干细胞/祖细胞(cardiac stem/progenitor cell，CSPC)的增殖分化和心肌细胞自身的分裂增殖。心脏干/祖细胞是若干类心脏内固有的细胞群，它们的标记物有c-kit、sca-1或ISL-1等。已经有很多研究证明心脏干/祖细胞具有分化成为心肌细胞和血管细胞的潜能[13]。在体研究模式下，心肌祖细胞作为新生心肌细胞来源的证据之一就是在心脏损伤之后，这些心肌前体细胞数量的增加[14-15]。因此，很长一段时间内，心脏干/祖细胞被认为可能是新生心肌细胞的重要来源之一。

近5年心肌再生科学研究的最重大突破是基本确立成年动物新生心肌细胞的确切来源。利用cre转基因老鼠准确追踪新生心肌细胞的来源，发现c-kit+干细胞[16]和已经存在的心肌细胞[8，17]是哺乳动物发育过程中或急性心肌梗死后心肌再生的最确切来源。c-kit+干细胞是存在于心脏中具有分裂增殖及心肌细胞分化能力的细胞[18]。已有研究表明c-kit+干细胞与新生期的心肌更新密切相关[19]，但在成年动物的心肌再生中作用有限[8，16-17，19]。而Senyo等[8]通过在体监测cre转基因小鼠追溯新生心肌细胞的来源，提出生理发育过程中若干关键阶段和急性心肌梗死后，新生心肌细胞主要来源于已经存在的心肌细胞[8，17]。这与c-kit+干细胞的研究相一致且互为补充。

虽然已经有研究证明在成年哺乳动物心脏中存在一定的心肌再生[13]，但成年哺乳动物心脏生理状态下或急性心肌梗死后内源性心肌再生能力极低，不能有效阻止心脏疾病的进展[20]。那么，影响成年心脏心肌细胞更新的重要因素是什么？解决这个问题，则是拿到了有效激活内源性心肌再生治疗心脏疾病的金钥匙。

2 内源性心肌细胞再生的调节

急性心肌梗死后，许多因素可以分别通过促进血管新生、减少心肌细胞凋亡或促进其再生而发挥心肌保护作用，如某些细胞因子(如IL-6、HDAC4和FGF1等)、与细胞增殖和凋亡相关的信号通路、细胞周期调控蛋白、某些转录因子和某些非编码RNA等。由于对内源性心肌再生的认知刚建立不久，关于直接促进心肌再生的重要因素的研究有一定进展，但尚不充分。

2.1 细胞因子

2.1.1 鸢尾素 鸢尾素(Irisin)是2012年Boström等发现的包含5个跨膜蛋白的纤维连接蛋白Ⅲ型(FNDC5)结构域的蛋白水解产物。机体运动之后，心肌细胞中FNDC5的表达水平明显高于骨骼肌[21]。心肌细胞中高水平表达鸢尾素提示鸢尾素可能影响心肌细胞的发育，但是关于鸢尾素对心脏的作用研究很少。Xie等[22]发现在心肌细胞膜上存在鸢尾素特异性受体。利用酵母菌重组合成的鸢尾素，通过转染HEK293细胞产生重组鸢尾素，分别对离体的大鼠心肌细胞和在体的C57BL/6雄鼠进行实验研究发现，鸢尾素能够抑制心肌细胞的增殖，上调细胞生长和分化相关基因的表达，如Myocardin、Follistatin和SMA等基因，说明一定浓度的鸢尾素能够增加心肌细胞的代谢，抑制心肌细胞增殖但是促进细胞的生长。并且鸢尾素能够增加细胞内Ca2+浓度，而升高细胞内Ca2+浓度对心肌的功能和维持兴奋是十分关键的。这都证明鸢尾素对于心肌细胞的发育和功能发挥是十分重要的。

2.1.2 白细胞介素等炎性因子 机体发生损伤后，一些炎性因子如IL-6和IL-1β等的表达量显著增加。炎性因子的释放能够改变细胞所处的微环境，进而影响损伤区域细胞的增殖、迁移、分化和细胞的功能。已有研究证明，IL-6家族的细胞因子在肌肉组织再生中扮演一个重要的角色。例如，外源性的LIF能够通过细胞增殖相关因子c-myc和Jun-B诱导成肌细胞(myoblast)的增殖；IL-6与IL-4相互配合刺激肌肉生长等[23]。

最近研究发现，心脏损伤引起的急性炎症反应表现为炎症因子IL-6、IL-1β和趋化因子配体3(CCL3)表达量升高，这种升高能够维持到损伤后7 d；心尖切除与心尖显微注射酵母聚糖A(ZA)均可发生急性炎症反应；利用PH3和Ki-67与α-actinin免疫荧光共染技术检测新生心肌细胞，发现显微注射ZA后的炎症反应组比注射PBS后的对照组的新生心肌细胞数目显著增加，提示炎症反应后IL-6等炎性因子的释放改变了细胞微环境，刺激心肌细胞的增殖；腹腔注射地塞米松抑制消除炎症反应之后，心脏损伤区域的心肌细胞增殖被抑制；IL-6敲除的新生小鼠缺乏IL-6的表达，新生心肌细胞显著下降；显微注射IL-6后，心肌细胞增殖显著增加。这一系列研究都证明IL-6等炎性因子对于新生小鼠心肌损伤后的早期再生反应是十分重要的。新生鼠的心肌细胞再生能力活跃，但成年动物的心肌再生很微弱[10]，IL-6等炎性因子在新生鼠心肌再生模型中的作用是否可在成年动物心肌再生模型中被复制，仍需深入研究。

2.1.3 卵泡抑素样蛋白1 卵泡抑素样蛋白1(follistatin-like 1,FSTL1)是细胞外基质糖蛋白，广泛存在于多种细胞中。在2008年，Oshima等[24]明确提出，FSTL1能够对心脏起保护作用。Wei等[25]证明它促进心肌细胞的增殖和血管的生长：心肌梗死后4周，FSTL1处理后PH3+和Aurora B+心肌细胞数增加，说明FSTL1促进心肌细胞的增殖；FSTL1处理后的组织工程贴片贴合心脏梗死区域后，单位面积血管数量增加；用hFSTL1干预mCMsESC后心肌细胞数目显著增加；通过射血分数和收缩分数等检测心功能，均发现使用心外膜产生的FSTL1后能够显著改善心肌梗死后心功能。这些关于FSTL1的研究为哺乳动物心脏损伤后的功能恢复提供了一种新的可能与视角。

2.1.4 基质细胞衍生因子1α(SDF-1) 有实验室研究心肌梗死后心脏干/祖细胞向心肌细胞方向的转化时，发现SDF-1能够保持心脏干细胞/祖细胞在基础条件下的静止；在应力或损伤时，SDF-1升高，导致静止状态受限，促进心肌细胞的再生[26]。即SDF-1能够促进心脏干/祖细胞向心肌细胞方向的分化，从而促进心肌细胞的内源性再生。

除了以上提到的几种细胞因子以外，其它很多细胞生长因子[27-28]也可以影响内源性心肌细胞再生，例如，成纤维生长因子家族(FGFs)中的FGF1能够促进心肌细胞的再生和心功能的恢复[29]；血管内皮生长因子(VEGF)能够通过旁分泌机制提高心功能，其机制也涉及内源性心肌再生[30]；外源性肝细胞生长因子(HGF)应用于慢性心肌梗死的猪模型中，可以促进心肌细胞的增殖[31]，并且HGF增加干细胞分化的跳动拟胚体数，上调心脏标记物的表达，促进干细胞向心肌细胞方向的分化[32]。

2.2 信号转导通路

细胞因子调节心肌再生能力，与某个或某些信号转导通路密切相关。某一信号转导通路在同一细胞中的作用，可能同时接受多种细胞因子的调节。因为实现细胞间信息传递的信号转导系统是一个庞大且错综复杂的系统，它们相互协调相互作用，共同完成某一生物功能的调节。已经发现，JAK/STAT、Ras/ERK、PI3K/AKT、Hippo-YAP和NRG/ErB4等可能在内源性心肌再生过程中发挥重要作用。

2.2.1 Ras/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路 关于Ras/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT信号通路对细胞增殖、生长、分化和凋亡等过程的影响已经有很多研究。这3种信号通路广泛存在于多种细胞类型和多种发育过程中，在心脏发育和心肌细胞的内源性再生过程中也同样发挥着十分重要的作用。

PI3K/AKT信号通路参与介导多种细胞生存信号[33]，PI3K的激活具有加强细胞增殖和存活并抑制凋亡的作用。AKT是PI3K的下游目标，引起磷酸化与P300的后续活化，能够增加多种转录因子的DNA结合活性的转录共激活因子[34]。Roggia等[32]在研究胚胎干细胞向心肌细胞方向的分化时发现HGF通过活化PI3K增强干细胞向心肌细胞方向的分化，表现为上调转录因子GATA-4和NKX 2.5；相反，PI3K抑制剂导致胚胎干细胞的心肌分化严重受损。Lin等[35]发现PI3K的催化亚基Pik3cb关联Hippo-YAP和PI3K-AKT信号通路，共同促进心肌细胞的增殖和生存。所以，PI3K/AKT信号通路对心肌细胞的内源性再生有重要作用。

Ras/ERK途径是细胞生长发育相关的信号转导途径。丝裂原活化蛋白激酶MAPK在信号转导通路中起着极为重要的作用，而胞外信号调节激酶ERK是MAPK家族的一员，它相关的信号转导途径参与细胞的增殖、分化和凋亡等过程。Xu等[36-38]发现抑制ERK1/2信号通路的活化可显著抑制心肌细胞的凋亡，证明ERK信号通路对于心肌细胞和心脏发育过程有重要作用。但Ras/ERK信号通路对于心肌细胞的内源性再生的作用尚未见明确报道。

JAK/STAT是IL-6影响内源性心肌再生的关键信号转导通路。Han等[10]对IL-6可能激活的3个信号通路MEK/ERK、JAK/STAT和PI3K/AKT分别做了研究，发现心尖切除或者IL-6干预后，IL-6主要通过激活JAK/STAT3通路发挥其促进新生鼠心肌细胞增殖的生物学作用。

2.2.2 Hippo-YAP Hippo-YAP途径通常被认为是一种抑制细胞周期进而抑制细胞增殖的相关信号通路[10]。哺乳动物Hippo信号通路的配合物是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含MST1/2和LATS1/2。LATS1和LATS2都属于NDR家族激酶。MSTS激酶磷酸化LATS激酶[39]。LATS激酶使2个相关的转录共激活因子YAP和TAZ磷酸化，YAP和TAZ是最下游的Hippo信号元件与转录因子结合元件，能够调节基因的表达。

在心脏发育过程中，YAP是Hippo的主要效应因子[40-41]。活化的YAP能够促进成年心肌细胞的增殖[41]，Hippo信号通路的激酶MST1/2和LATS1/2磷酸化YAP，通过促进它的核输出而抑制它的翻译活性。Hippo激酶失活时会促进YAP的活性进而促进心肌细胞的增殖[42]。Heallen等[39]发现Hippo可能是一个监管中心，也是心肌细胞增殖的一个主要的内源性抑制因素：Myh6-cre/ERT2鼠系注射他莫昔芬(tamoxifen)后敲除LATS1/2和Salv灭活Hippo信号通路之后，发现心肌细胞的总数增加；EdU染色发现成年心肌细胞的再生，即Hippo信号通路灭活后可诱导心肌细胞的再生；新生鼠心尖切除手术后和成年心肌梗死模型中，Hippo信号通路的缺陷能够有效促进心脏再生。并且，Hippo可通过控制心脏大小来抑制心肌细胞的增殖[42]。因此，Hippo信号通路在心肌细胞更新和再生过程中发挥抑制作用。但至此，在心脏内可能有哪些细胞因子通过Hippo-YAP途径来影响内源性心肌再生仍需继续深入研究。

2.2.3 NRG-1/ErbB 神经调节蛋白-1(NRG-1)及其信号转导受体ErbB2、3和4组成的信号转导通路在心肌细胞的发育、疾病以及心功能的平衡中发挥重要的作用[43]。NRG/ErbB信号通路和整合素对维持胚胎和成年心脏的正常功能都十分关键[35]。在骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化早期，ErbB受体拮抗剂抑制NRG-1/ErbB信号通路能够增强HCN4、Tbx3和Tbx2等的表达，说明通过操纵NRG-1/ErbB信号通路，可以调节骨髓间充质干细胞向窦房结细胞方向的分化[44]。此外，该信号通路抑制心肌细胞凋亡和纤维化，因而改善心室功能[45]。然而，NRG-1/ErbB信号通路具体通过哪些方式影响心脏形态发育与基因表达还不清楚[44]。该信号通路对心脏干/祖细胞或心肌细胞源的内源性心肌再生是否有调节作用，也需要继续进行研究。

2.3 microRNA

除了上述比较常见的影响心肌细胞内源性再生因素例如细胞因子和信号通路外，一些非编码RNA也会影响内源性心肌细胞再生。非编码RNA包括microRNA、tRNA、rRNA和snRNA等多种不编码蛋白质的RNA，其中研究比较多的是microRNA。miRNA-199a和miRNA-590显著促进新生儿和成人的心肌细胞增殖，并且在成年小鼠心肌梗死后(MI)能够明显改善心脏功能[46]。Liang等[47]在新生和成年鼠在体内过表达miRNA-204，心室重量显著增加，明显促进心肌细胞的增殖，同时细胞周期调节因子Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D2、Cyclin E、CDC2和PCNA在miRNA-204转基因胚胎心脏中表达上调。Tian等[48]发现提高miR302-367的表达能够促进小鼠心肌细胞的增殖与再生；缺失miR302-367的转基因鼠的心肌细胞增殖与再生能力下降。使用Nkx2.5cre：R26R-miR302-367Tg/+鼠系，发现过表达miR302-367促进心肌细胞的增殖同时抑制心肌细胞的成熟；但是，持续过表达miR302-367导致心肌细胞持续去分化状态和机能障碍[48]。最近也有研究认为，miRNA-195和MEIS1在新生儿心肌梗死后是心脏再生反应的抑制因子[49-50]。

综上所述，外源性干预上述若干microRNA的表达可显著影响内源性心肌再生。但是否有内源性因素直接影响这些microRNA的表达，尚不清楚。

2.4 细胞周期调控蛋白

成年哺乳动物心肌细胞的增殖受到限制，很大程度是由于心肌细胞退出细胞周期并保持这种细胞周期的退出状态，几乎不再进行细胞的分裂增殖。哺乳动物心肌细胞在胚胎阶段增殖比较活跃，但是在出生2周后，80%～90%的心肌细胞成为双核细胞。单、双核心肌细胞渐渐退出细胞周期[51]。成熟心肌细胞可以重新进入细胞周期，但是进入细胞周期的心肌细胞比例很低[8]。很明显，这是因为细胞周期的退出抑制了心肌细胞的增殖[52]。虽然细胞周期的退出和维持机制仍不确切，但是对于细胞周期的研究提示主要是各类细胞周期调控蛋白在发挥作用。已有研究表明，在成年小鼠受损的心脏中，通过转染的方式促进细胞周期调控因子如Cyclin A2，Cyclin D1和Cyclin D2的表达可以增加心肌细胞的数量、减少纤维化瘢痕和改善心肌功能[53-54]。已有研究发现在胚胎发育早期，心脏中的细胞周期蛋白激酶复合物(Cyclin D-CDK4/6、Cyclin E-CDK2、Cyclin A-CDK1/2和Cyclin B-CDK1)的表达水平和活化保持在较高水平；出生14 d后，这种水平显著下降[51]。Ikenishi等[51]具体分析Cyclin E-CDK和Cyclin A-CDK激酶复合物，发现出生5 d后随着发育CDK的活性降低，出生10 d后其表达水平显著降低。CDK抑制剂(CKIs)p21Cip1和p27Kip1等因子能够抑制CDK的活性，并有助于细胞周期退出[52]。对于Cyclin D2，Gay等[55]发现地塞米松(dexamethasone，Dex)能够抑制心肌细胞的增殖，增加新生鼠心脏Cyclin D2的甲基化水平，降低Cyclin D2蛋白的丰度；通过转染过表达Cyclin D2可逆转地塞米松对心肌细胞增殖的抑制作用，即说明Cyclin D2促进心肌细胞的增殖。

因而，细胞周期调控蛋白对于细胞周期的调节以及对心肌细胞的增殖起着至关重要的作用。心肌细胞的内源性再生，必然要求细胞进入新的细胞周期，这些细胞周期调控蛋白起着决定性作用。研究细胞调控蛋白的种类、在细胞周期中的作用以及发挥作用的途径，对于提高心肌细胞增殖能力，促进心肌细胞内源性再生有十分重要意义。

3 内源性心肌细胞再生及其调节的研究现状及前景展望

有效刺激内源性心肌细胞再生、补充心脏受损区域心肌细胞有利于心脏的功能性修复，可成为治疗某些心脏疾病重要的新策略。研究内源性心肌细胞再生不仅仅为心脏疾病的治疗和心脏功能的修复带来更有帮助的理论指导，也为其他相似疾病提供了可参考的研究方法。

现有研究提供的新生心肌细胞可能来源和影响内源性心肌细胞再生的因素，都为促进内源性心肌再生提供了重要的研究靶点和研究思路，为心脏受损区域补充功能性心肌细胞、促进心脏受损之后的组织修复这一心脏疾病的临床治疗提供了潜在的可能性。但大多数研究仍然处于初步阶段，由于动物模型的限制，这些调节作用的认识仍然比较局限，将其应用于临床仍亟需更深入、更完善的研究。根据已有的研究可以发现，调节内源性心肌细胞再生以及心脏的组织修复需要的不仅仅是一种信号通路或者细胞因子等的单一的方式，细胞的增殖和再生等发育过程本身就是一系列错综复杂的调节过程，而且，心肌细胞内源性再生的来源也有很多其它可能。所以，在研究内源性心肌细胞再生的来源和机制时，必须进行综合的、系统的研究。

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(2016-10-08 收稿)

R329.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.06.021

赵亚楠，女，1990年生，硕士研究生，E-mail：1548723214@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：lianghuamin76@163.com