急性心肌梗死后血管紧张素转换酶抑制剂对内皮祖细胞的作用

孟 楠

急性心肌梗死后血管紧张素转换酶抑制剂对内皮祖细胞的作用

孟 楠

近10年来,我国急性心肌梗死(AMI)的发病率明显上升。作为一种新的治疗方法，血管再生治疗因能促进心肌缺血区血管再生及增加心肌灌注，日益受到重视。内皮祖细胞(EPCs)一直是此方面研究的重点之一。该文主要介绍AMI后血管紧张素转换酶抑制剂在EPCs促进血管新生方面的作用。

急性心肌梗死；血管紧张素转换酶抑制剂；内皮祖细胞；肾素-血管紧张素-醛固酮系统

目前临床应用于急性心肌梗死(AMI)的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)包括培哚普利、依那普利、雷米普利、贝那普利、卡托普利等，其主要作用为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，降低循环和组织中的血管紧张素Ⅱ的含量，抑制缓激肽及血管紧张素1-7的降解，舒张血管并抑制组织增生，从而促进AMI后微循环血运重建，延缓心室重构，防止心室扩大，改善患者预后及提高长期生存质量。

1 概述

1.1 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在动脉粥样硬化炎性反应中的作用

AngⅡ促进黏附分子如细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)和趋化蛋白(MCP-1)的表达，促进巨噬细胞的活化和迁移，刺激超氧化产物产生，脂质过氧化和NO的灭活，导致氧化应激。AngⅡ刺激炎性细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、生长因子和金属蛋白酶的生成，导致平滑肌细胞增生、迁移和肥大，基质增生和纤维化。

1.2 ACEI在心血管保护方面的作用

(1)抑制血管外及组织局部的RAAS活性，减少血管紧张素Ⅱ的产生，从而阻止血管病理性重构。(2)抑制激肽酶Ⅱ，减慢缓激肽的降解。(3)保钾作用。防止缺血时心肌发生低钾，维持缺血心肌细胞内外的钾平衡，防止恶性心律失常的发生。

麦炜颐等[1]发现，雷米普利的短期干预可以抑制AMI后心肌细胞凋亡，改善心室重构，保护心功能，其部分机制可能与降低Ang Ⅱ含量相关。赵育洁等[2]认为培哚普利能降低Ang Ⅱ的含量，改善左心室重构。AMI后尽早应用ACEI类药物，可以抑制RAAS系统激活，使AngⅡ生成减少，缓激肽堆积，达到抗炎及保护心血管内皮细胞的作用。

2 AMI后内皮祖细胞(EPCs)的动员及ACEI的作用

2.1 促血管生长因子的作用

AMI后，组织缺氧导致缺氧诱导因子(HIF)生成，进而促使实质细胞和炎症细胞合成并释放血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1α)等促血管生长因子，动员EPCs释放入外周血。作为一种具有定向分化能力的祖细胞，EPCs可以修复受损血管内皮，减少炎性细胞在内皮的黏附和迁移，抑制粥样斑块的形成；趋化EPCs整合到血管新生的活跃区域，参与内皮修复及血管新生[3]。更多的EPCs又可进一步促进VEGF、成纤维细胞生长因子(bFGF)等释放，进一步促进循环外周血中EPCs的动员及释放。AMI动物模型的研究表明，VEGF可以促进新生血管的形成并减少AMI的缺血心肌面积[4-5]。研究显示，SDF-1α及VEGF诱导祖细胞动员，促进角膜新生血管形成[6]。高璐等[7]的研究显示，培哚普利能增加VEGF的表达，并对大鼠缺血肢体的血管再生有明显促进作用。SDF-1α在调节细胞“归巢”受损心肌中起关键作用，对治疗缺血性心脏病有重要意义[8]。SDF-1α剂量依赖性地促进EPCs增殖,并显著增强EPCs的克隆形成能力[9]。SDF-1α参与介导血管损伤后EPCs的动员，其介导动员的EPCs参与调节动脉内膜损伤后的再内皮化过程[10]。也有研究表明SDF-1α促大鼠骨髓源性EPCs增殖、迁移、黏附、克隆生长及血管样结构形成，还能抑制EPCs凋亡。ACEI可增加多种信号分子的表达,如SDF-1α和VEGF,而这些分子均可参与EPCs的动员。

然而，朱强峰[11]发现，培哚普利能抑制动脉粥样硬化病变中VEGF mRNA及蛋白的表达，同时降低外周血中VEGF水平。谭钧等[12]发现培哚普利能够浓度依赖性地下调氧化修饰的低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的U937泡沫细胞VEGF mRNA的表达，进而减少VEGF的生成。过度表达的VEGF可以通过介导内膜炎症反应和血管新生，加剧粥样硬化的进展，降低斑块的稳定性，但是VEGF的生成对AMI后梗死区内新生血管形成及血运重建又至关重要，因此其中利弊应通过更多的实验进行验证。

2.2 一氧化氮合酶(eNOS)信号通路参与EPCs的动员

AMI后，缺血缺氧组织释放大量的VEGF，VEGF可结合受体VEGFR-2，使受体的酪氨酸残基磷酸化，进而激活三磷酸肌醇/蛋白激酶B信号通路，使丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)磷酸化，促进下游丝氨酸磷酸化，进而使eNOS活性增强，NO释放增多。增多的NO可活化基质金属蛋白酶9(MMP-9)，动员EPCs向外周血迁移。ACEI类药物可以抑制RAAS系统，抑制激肽酶Ⅱ的降解，增加NO的释放，从而活化MMP-9通路，动员EPCs向外周血迁移，进而改善内皮功能，抑制心室重构。AngⅡ除可以调节水电解质平衡、血压和血管张力外，还能够通过AngⅡ的1型受体介导，促进EPCs的衰老，减少外周血循环中EPCs的数量[13-14]，减弱EPCs的内皮修复能力[15]。研究表明 AngⅡ抑制血管内皮细胞释放NO，抑制血管活性物质的表达，从而导致血管内皮的功能障碍，影响受损心肌的再灌注[16-17]。

2.3 AMI后炎性反应对EPCs的影响

AMI后产生C反应蛋白(CRP)等大量炎性因子。CRP能够调节糖基化终产物受体(RAGE),后者下调eNOS的表达，促进EPCs的凋亡。ACEI具有抗炎作用，使循环中超敏CRP(hs-CRP)水平降低，从而减少EPCs的凋亡，增加外周血中EPCs的数量，促进血管新生。齐杰等[18]发现ACEI和他汀类药物早期应用于AMI患者,能够有效降低炎性因子水平。

2.4 ACEI对伴糖尿病AMI的患者EPCs的作用

Segal等[19]证实，与正常人群相比,1型和2型糖尿病患者的EPCs迁移能力减弱,且分离出的EPCs细胞骨架的可塑性也较低，采用外源性NO可以改善EPCs迁移障碍和成血管功能。此外,受血糖及蛋白激酶C调节的eNOS非偶联,可增加氧化压力而非生成NO,也会导致糖尿病患者EPCs迁移能力下降[20]。糖尿病晚期糖基化终末产物(AGEs)的生成增多,会削弱EPCs的迁移能力并增加其凋亡,而这种作用可通过抑制与AGEs相结合的抗体而阻断[21]。Sun等[22]用不同浓度的AGEs作用于EPCs,也证实了AGEs对EPCs的损伤作用。

ACEI类药物是治疗2型糖尿病患者心血管疾病以及与2型糖尿病相关血管并发症的有效药物。孙佳音等[23]证实，培哚普利可改善糖尿病患者的EPCs动员及心肌梗死后EPCs的动员,提高糖尿病伴心肌梗死患者血浆VEGF和SDF-1α的水平及改善hs-CRP的表达。

3 EPCs促进血管新生

Kawamoto等[24]将体外扩增的EPCs经静脉注射到心肌缺血动物模型，发现EPCs能够增加缺血心肌的血液供应，减少缺血面积，改善左心室功能。Ott等[25]发现，CD34+EPCs衍生细胞可在体外扩增培养，并达到临床可用的数量，在心肌梗死动物模型中，这些细胞可增殖、形成血管结构，并促进心肌梗死后左室功能的恢复。

EPCs促进血管新生的作用机制包括2个方面：(1)通过自身的分化增殖，不依赖原来的血管系统，直接形成新生血管；(2)分泌VEGF、SDF-1以及bFGF等细胞因子和生长因子，并通过旁分泌效应促进局部血管内皮细胞增殖，促进血管生成，改善供血[26]。

综上所述，AMI后在维持血压正常的前提下，应积极应用ACEI类药物，以促进心肌梗死区及梗死周边区血管新生。

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(收稿：2016-03-02 修回：2016-07-21)

(本文编辑：丁媛媛)

256601 滨州市人民医院心内科

孟 楠，Email：444234609@qq.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.010