自身免疫疾病继发血小板减少误诊特发性血小板减少性紫癜2例临床分析及文献复习

张继云 王 梅 赵 旌

(新疆医科大学第二附属医院1 风湿免疫科，2 检验科，乌鲁木齐市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

自身免疫疾病继发血小板减少误诊特发性血小板减少性紫癜2例临床分析及文献复习

张继云1王 梅1赵 旌2

(新疆医科大学第二附属医院1 风湿免疫科，2 检验科，乌鲁木齐市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

目的 探讨自身免疫疾病继发血小板减少的临床特点，以减少误诊误治。方法 在总结2例以血小板减少为首发表现的自身免疫病患者的临床资料，分析自身免疫疾病继发血小板减少的临床表现、实验室检查、诊断、治疗,并对相关文献进行复习。结果 自身免疫病患者可能以血小板减少为首发症状，其血小板减少一般多为轻中度；患者出血的严重程度并不与血小板减少程度有关。结论 血小板减少可以是多种自身免疫病的早期表现，做出诊断时应进一步查找有无原发病，常规行免疫学相关检查，避免漏诊或误诊。

自身免疫疾病；血小板减少；紫癜；特发性血小板减少性紫癜；误诊；并发症

血液系统损害是自身免疫病主要的系统损害之一，在引起血液系统损害的自身免疫病中，最多见的是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、原发性干燥综合征(primary sjögren′s syndrome，pSS)等。以血小板减少为首发表现的自身免疫疾病在临床上较为常见，急性严重的血小板减少(<20×109/L)常危及患者生命。值得注意的是，以血小板减少为首发症状的自身免疫病，容易误诊为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，ITP患者也有可能是自身免疫病的早期表现，常出现误诊误治，给患者造成沉重的心理和经济负担，所以早发现、早明确诊断、早进行有效治疗显得格外重要。本文对两例以血小板减少为首发症状的自身免疫病患者的临床资料进行分析。

1 病历摘要

病例1：患者女，21岁，汉族，因血小板减少1年，加重1周于2015年5月入院。患者1年前体检时发现血小板减减少为50×109/L，无牙龈出血、无咳痰带血丝、无血尿、便血、发热、关节肿痛等症状，就诊于血液科，诊断为ITP，给予地塞米松片口服，血小板恢复正常，激素逐渐减量至停用。近1年来患者逐渐出现多关节疼痛、口干、眼干症状，未诊治。1周前患者自觉月经量较前明显增多，伴皮肤淤斑、头昏、全身疲乏，到我院急诊，查血常规显示：白细胞4.85×109/L，血红蛋白88 g/L，血小板14×109/L。门诊以“血小板减少性紫癜”收住血液科。入院查体：体温36.3℃，脉搏75次/min，呼吸19次/min，血压120/80 mmHg。神志清楚，精神不振，四肢皮肤散在淤斑，浅表淋巴结未触及；口唇无发绀，舌体干燥，咽部无充血，扁桃体无肿大； 双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率75次/min，律齐，无杂音；腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及；四肢关节无肿胀畸形，四肢肌力正常；神经系统查体阴性。辅助检查：网织红细胞增高；Coombs试验(-)；弥散性血管内凝血筛选均阴性。骨髓穿刺结果：骨髓增生旺盛，粒系增生活跃，红系增生旺盛，巨系数目正常，功能差，见到少数产板巨。入院后诊断为ITP，给予地塞米松40 mg/d、丙种球蛋白20 g/d静脉点滴冲击治疗5 d，血小板升至88×109/L，地塞米松减量，停用丙种球蛋白，血小板下降至23×109/L。查自身抗体：抗核抗体1 ∶2560(+)颗粒型，抗nRNP/Sm抗体 (+)，抗SS-B、SS-A抗体阴性，抗双链DNA抗体阴性，抗中性粒细胞质抗体阴性，免疫球蛋白IgA 5.83 g/L，补体正常；最后确诊为SLE，给予甲泼尼龙40 mg/d静脉点滴、硫酸羟氯喹片200 mg，口服，3次/d，并给予抑酸、补钙及营养支持治疗。治疗1周后复查血小板升至162×109/L，糖皮质激素减量至口服，患者病情稳定出院。出院后患者每半月门诊随诊1次，监测血常规、肝生化等相关指标，糖皮质激素逐渐减量，目前给予泼尼松10 mg/d，门诊随诊7个月余，病情无反复。

病例2：患者女性，36岁，汉族，因皮下淤点淤斑4 d于2015年6月入院。患者4 d前无诱因出现皮下淤点淤斑，以双下肢较为明显，未在意，于次日晨起因右上肢碰撞导致手掌大小的皮下出血、淤斑，无皮下血肿，并伴有皮肤瘙痒，故就诊于我院。急查血常规显示血小板4×109/L，白细胞3.45×109/L，门诊以“血小板减少性紫癜”收住血液科。患者平素有口干、眼干症状，双眼磨砂感，进食干食需水送服，未诊治。患者神志清醒，精神尚可，饮食、睡眠尚可，大小便正常。无发热、咳嗽咳痰、牙龈出血、鼻出血、腹痛、黑便等，体重及体力无明显变化。无既往病史。查体：体温36℃，脉搏80次/min，呼吸16次/min，血压110/70 mmHg。神志清，精神差，全身皮肤黏膜无黄染，可见四肢皮肤散在淤点、淤斑，全身浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛；四肢关节无肿胀畸形，四肢肌力正常；神经系统查体阴性。辅助检查：肝肾功能、尿常规、网织红细胞均正常； Coombs试验(-)；弥散性血管内凝血筛选均阴性。骨髓穿刺结果：骨髓增生旺盛，粒系增生活跃，红系增生旺盛，巨系数目多，功能差，见少数产板巨。诊断为ITP，给予地塞米松40 mg/d静脉注射，4 d后复查血小板无上升，查自身抗体：抗核抗体1 ∶2 560(+)颗粒型，抗SS-B、SS-A/Ro52抗体阳性，抗双链DNA抗体阴性，抗中性粒细胞质抗体阴性；补体正常；眼科Schirmer试验显示左侧为3 mm，右侧为2 mm；泪膜破裂时间试验双侧均为2 s；角膜染色试验阳性；唇腺活检显示组织内见淋巴、浆细胞浸润灶2个。最后确诊为pSS。给予丙种球蛋白，甲泼尼龙及抑酸、补钙及营养支持等治疗，1周后复查血小板逐渐回升至162×109/L，停用丙种球蛋白，泼尼松减量为60 mg/d，患者病情稳定出院。出院后每半月门诊随诊1次，监测血常规、血生化等相关指标，糖皮质激素逐渐减量，目前泼尼松15 mg/d。目前门诊随诊6个月余，病情无反复。

2 临床分析及文献复习

血小板是由造血干细胞-巨核系祖细胞-原始巨核细胞-幼稚巨核细胞-颗粒巨核细胞-产板巨核细胞分化产生而来，这一过程受多种细胞因子调控，如血小板生成素、白介素-11等，任何一个环节受累均可导致血小板减少。有多种原因可导致血小板减少，其中自身免疫病是继发性血小板减少常见原因，主要以pSS、SLE以及未分化性结缔组织病为主。

SLE是一种自身免疫性疾病，发病缓慢，隐袭发生，临床表现多样，是一种涉及多系统和脏器的自身免疫性疾病，血小板减少是其常见的并发症之一，发病率为7%～30%[1]，大于16%的SLE患者以血小板减少为首发表现[2]。早期以血小板减少为典型表现的SLE患者，往往其他症状不明显，极易误诊为ITP，经数月至数年才出现典型的SLE改变。同时，激素的应用遮盖和延缓了SLE典型症状的出现，是长期误诊的另一重要原因。Mestanza-Peralta等[3]观察了115例接受脾脏切除术治疗的ITP患者，术后7年有14例患者发展为SLE。Hazzan等[4]研究结果发现高滴度的抗核抗体是进展为SLE的特异性指标。 Altintas等[5]通过对365例ITP患儿和108例成年ITP患者进行跟踪观察，结果发现在2.1～7.0年时间里有9%的患儿和33%的成年患者出现抗核抗体阳性，只有1例在调查终止时被诊断为pSS，其余无1例发展为SLE或者其他自身免疫性疾病。在ITP患儿中，急性患者抗核抗体阳性率明显高于慢性患儿，女性、年龄大者进展为SLE的可能性更大。因此，抗核抗体阳性能否作为预测ITP患者进展为SLE或者其他自身免疫病的特异性指标，目前尚无定论；抗核抗体阳性在诊断急性或者慢性ITP中的临床意义还有待研究，仍然需要进行大规模的临床调查及统计学分析，以便能更好地提高自身免疫病临床诊断的准确率。

SLE合并血小板减少发病机制复杂[6]，原因可能有：(1)与SLE患者血清中的抗磷脂抗体有关。由于血小板富含磷脂，易受到抗磷脂抗体作用而变形并被脾脏等网状内皮系统“扣留”导致最终破坏。(2)和巨核细胞的分化异常有关。骨髓造血祖细胞体外半固体培养发现SLE患者的巨核细胞集落形成明显低于正常人。(3)抗血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa和抗GPⅠb～Ⅸ或GPⅣ可与血小板膜糖蛋白结合直接破坏血小板，引起血小板减少[7]。(4)和SLE患者脾功能亢进有关。(5)与SLE患者Treg细胞数量降低有关。有研究发现，SLE合并血小板减少患者调节性T细胞(regulatory cell，Treg)细胞数量显著低于ITP患者，因此推测Treg细胞与SLE及其他自身免疫性疾病合并血小板减少的发病有关[8]。其中前两个原因在SLE合并血小板减少的发病过程中起主要作用。

pSS又称自身免疫性外分泌腺体病，引起血液系统损害以血小板减少为主。pSS继发血小板减少的发生率在国外为5%～15%，国内为23%[9]，部分患者无典型的干燥症状，在首诊时被容易误诊为 ITP，但是随着病情的进展，部分患者特别是年轻女性患者，可表现出皮疹、口干、眼干、疲乏等干燥综合征临床表现，需筛查自身抗体、唇腺活检、泪流量测定、角膜荧光染色等检查明确诊断。近年来研究报告pSS出现血小板减少与免疫异常相关，抗心磷脂抗体-IgG、血小板抗体可能参与pSS合并血小板减少的发病；伴有血小板减少的pSS患者可能更容易出现肾功能损害[10]。目前研究认为，pSS继发血小板减少主要的发病机制是由于CD4细胞活性增强、数量增多，造成其释放的细胞因子使B淋巴细胞活化、增殖，从而产生多种自身抗体，发生多种免疫反应导致血小板破坏[11]。

在自身免疫病血液系统损害中，血小板减少一般多为轻中度，即血小板计数在(30～90)×109/L，少数患者表现为血小板重度减少，但是患者出血的严重程度并不一定与血小板减少的程度有关，一些患者血小板减少至10×109/L以下，但并不一定表现出明显或严重的出血倾向。目前研究认为血小板减少大部分是由血小板膜特异性抗原糖蛋白抗体(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ)和促血小板生成素受体抗体，造成血小板破坏增多所致。B细胞活化因子、瘦素等通过影响B细胞活化及促进Th1细胞功能强化、Treg细胞减少造成机体免疫系统紊乱，导致血小板减少[12]。自身免疫病继发血小板减少的因素有多种，如骨髓巨核细胞系抑制、分化障碍、多种自身免疫抗体、脾大、血小板分布异常以及药物影响等。但仍有许多领域有待进一步研究。如骨髓巨核细胞生成及分化受抑制的具体环节，患者体内还具有哪些没有被发现的自身抗体等没有深入研究的领域。

血小板减少是自身免疫病患者临床表现之一，并不需要特殊治疗，但是有部分患者血小板减少可导致颅内、消化道等出血危及生命，需要进行针对血小板减少的治疗。目前在自身免疫病相关的诊治指南中对于血小板减少并没有特异性治疗手段，主要是治疗原发病，并参考相应血液病的治疗方法。急性期给予大剂量的激素治疗是最主要方法，同时可联用丙种球蛋白冲击治疗，但是在激素减量过程中容易出现病情反复。对糖皮质激素有依赖，不能减量的患者可以加用硫酸羟氯喹、达那唑等药物，如上述治疗无效，需应用免疫抑制剂治疗，低剂量的环磷酰胺、环孢素对于血小板减少均有效。有研究证实，生物制剂利妥昔单抗治疗自身免疫疾病合并血小板减少有效率为61.6%[13]。白介素-1治疗免疫性血小板减少有效。内科保守治疗无效者可采用脾脏切除术，但是复发率高达50%～66%，对于血栓性血小板减少性紫癜来说，血浆置换仍被认为是首选治疗方法[14]。总之，任何一种治疗方法都有其优缺点，需要根据患者的病情以及经济条件等综合考虑采用何种治疗方法，以达到最佳的效果。

因此，对于血小板减少患者，应详细询问病史，在诊断ITP时，应进一步查找有无原发病，常规筛查ANA、抗双链-DNA、ENA和抗心磷脂抗体等自身抗体。对于年轻女性、儿童患者尤其要重视，特别是合并其他血液学异常，血小板反复下降者，要考虑自身免疫病的可能。部分患者即使当时不具备诊断自身免疫病的条件，有可能在几个月，甚至几年后才表现出自身免疫性疾病的特点，所以应动态观察，定期行免疫学相关检查，任何血清学的异常都不应该忽视，充分及时评估结缔组织疾病的可能性，早期做出诊断，避免漏诊或误诊，以便让患者得到及时正确的治疗。

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张继云(1974～)，女，硕士，主治医师，研究方向：风湿免疫。

R 593.2

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0253-4304(2016)02-0270-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.39

2015-11-07

2016-01-18)