几种血管活性物质在高血压中的作用

姜林峰　莫汉明　张正龙　杨力兵　颜腾亚　汪晨净

几种血管活性物质在高血压中的作用

姜林峰莫汉明张正龙杨力兵颜腾亚汪晨净

血管活性物质又称血管舒缩剂，是由机体脏器、组织产生的一些对血管具有舒缩作用的生物介质。这些介质对许多脏器系统有显著作用，但最明显的作用是随循环系统直接作用于血管平滑肌，使血管产生收缩和舒张作用。常见的缩血管物质有：内皮素、血管紧张素Ⅱ、尾加压素Ⅱ、肾上腺素等；舒血管物质有：内皮舒张因子、缓激肽等。本文着重阐述以上血管活性物质与高血压发生的关系，即就这几种血管活性物质的来源、生物学活性及其在高血压发生中的作用作以综述。

血管活性物质；缩血管物质；舒血管物质；高血压

血管活性物质最明显的作用是随循环系统直接作用于血管平滑肌，使血管产生收缩和舒张作用［1］。了解血管活性物质的舒缩功能可以帮助我们进一步了解高血压的发生和发展，对于血管活性物质紊乱引起的高血压的治疗也将起到指导作用。

1　内皮素

1.1内皮素的来源和生物学活性内皮素（endothe⁃lin，ET）是由内皮细胞合成和释放的一类多肽，具有强效而持久的缩血管效应，并参与心血管细胞肥大、增殖、凋亡和表型转化等多种病理过程，是心血管活动的重要调节因子之一。目前确定的ET家族成员主要有ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1有高选择性亲和力，与ETAR受体结合后，通过PLC-IP3/DG-Ca2+信号通路，引起血管平滑肌收缩。ET是目前已知最强效的缩血管物质之一，参与血压的调节。

1.2内皮素在高血压发生中的作用由于ET缩血管作用明显，所以当ET释放异常时就会引起血压的异常。临床观察发现［1］，ET是高血压病理发展过程中的重要参与因素，可作为反映高血压病变程度和动态变化的一项指标。当机体处于正常时，血管壁组织中维持血管舒张状态的一氧化氮（nitric oxide，NO）和维持血管收缩状态的ET-1保持动态平衡。但高血压状态下NO产生减少，ET-1则相对增多，从而引起血管张力增加［2］。研究表明［3］，随着血压水平的升高，ET-1水平也逐渐升高，而且正常高值血压者的ET-1水平高于正常血压者。而炎症、妊娠高血压均会导致ET分泌的异常［4］，因此，及时控制血管炎性和纠正妊娠状态下缩血管物质的释放异常对改善高血压预后有重要意义。

2　血管紧张素Ⅱ

2.1血管紧张素Ⅱ的来源和生物学活性血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是目前认为最重要的血管紧张素，是由肺循环血管内皮表面存在的血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）将AngⅠ水解后产生。其通过与血管紧张素受体（angiotensin receptor，AT-R）结合而发挥生理作用。

2.2血管紧张素Ⅱ在高血压发生中的作用AngⅡ在高血压的发生中起着关键作用。AngⅡ主要作用于血管紧张素Ⅱ受体1（AT1R），通过收缩血管，促进肾上腺皮质释放、增加血容量等作用使血压升高；另外，AngⅡ通过中枢和外周机制，使血管阻力增大、血压升高，AngⅡ也可作用于某些中枢神经元，使中枢对压力感受性反射敏感性降低，交感缩血管中枢紧张性增强；AngⅡ还可通过氧化激活和炎症反应诱导高血压的发生［5］。临床中，ACE抑制剂和选择性AT1R拮抗剂在有效控制血压的同时，也降低了血浆中AngⅡ含量，为AngⅡ在高血压发生中的作用提供了重要依据［6］。

3　尾加压素Ⅱ

3.1尾加压素Ⅱ的来源和生物学活性尾加压素Ⅱ（urotensinⅡ，UⅡ）最早是从鱼尾部下垂体中分离的一种神经环肽，是迄今发现的体内最强的缩血管活性肽，其缩血管效应是ET的10多倍。目前已知，UⅡ与人体内的孤儿受体G蛋白偶联受体14（G-protein cou⁃pled receptor 14，GPR14）特异性结合后发生相应的生物学效应。UⅡ对血管有双向调节能力，并具有促细胞表型转变，促进增殖，促进胶原合成及促进泡沫细胞生成等效应［7］。

3.2尾加压素Ⅱ在高血压发生中的作用研究发现，UⅡ参与了高血压的发生和发展，在原发性高血压的发病过程中有血浆UⅡ的升高，并伴有血管内皮损伤，并且已将血清中UⅡ增加列为高血压的危险因素［8］。但其升高血压的机制并不清楚，主要认为是由磷脂酶C依赖的三磷酸肌醇升高而介导，而三磷酸肌醇升高又会引起Ca2+内流。但有实验表明：AT1R拮抗剂使用后血浆中UⅡ含量明显下降，因此其升血压的机制可能与AT1R被激动有关［9］。也有人提出UⅡ激活中枢交感神经使交感神经兴奋增快心率，血压升高［10］。Cirillo等的研究表明［11，12］，UⅡ能促进血管平滑肌细胞的炎症反应，而血管炎症则会引起内皮细胞损伤而使UⅡ及其他缩血管物质分泌增加，继而引起高血压的恶性循环。临床研究也证实，妊高征时C反应蛋白增加的同时伴有UⅡ的升高［13］。

4　肾上腺素

4.1肾上腺素的来源和生物学活性肾上腺素（epi⁃nephrine，E）属于儿茶酚胺类物质。循环中的E主要来源于肾上腺髓质，即先在髓质嗜铬细胞中形成去甲肾上腺素，经酶的甲基化作用形成E。E与α受体和β受体结合作用于血管时，其作用取决于血管平滑肌上α受体和β2受体的分布情况及E的剂量，α受体占优势的皮肤、肾和胃肠道血管平滑肌收缩；在β2受体占优势的骨骼肌和肝血管，小剂量的E则会引起血管舒张，而大剂量的E则会引起α受体激动而收缩血管。E作用于心脏时，主要作用于心肌的β1受体，加强心肌收缩性，提高心输出量，进而可增加外周阻力。

4.2肾上腺素及其在高血压发生中的作用大量的E在外周激动α受体和β受体，使皮肤黏膜血管收缩，心脏兴奋，收缩压和舒张压升高。当机体内E释放过多或α受体对高血压敏感性升高时均会引起高血压。在紧张、激动、恐惧、兴奋、应激等状态下，交感神经兴奋性增强，E分泌增加，引起血压升高。实验研究表明［14］，高血压状态下α受体反应性增强，继而引起高血压的恶性循环。

5　内皮舒张因子

5.1内皮舒张因子的来源和生物学活性内皮舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）是由乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）促使血管内皮细胞释放的一种舒血管物质。目前研究认为EDRF是NO。NO由其前体L-精氨酸在一氧化氮合酶的催化下合成。NO具有高度的脂溶性，可扩散至血管平滑肌细胞并激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，使胞内cGMP水平升高，胞质内游离的Ca2+浓度降低，而使血管舒张。NO参与维持血管正常张力，并且可以抑制血小板的粘附，有助于血栓的形成；还可抑制平滑肌的增殖，对维持血管正常结构与功能具有重要意义。缓激肽、ATP、花生四烯酸等体液因素均可引起NO的释放。

5.2内皮舒张因子在高血压发生中的作用通常认为，EDRF在维持血管张力和血压稳定方面有重要作用。NO是一种强效舒血管物质，能降低机体的动脉压，控制全身血管床的静息张力。研究发现，当机体处于正常状态时，局部血管壁组织中维持血管舒张的EDRF与维持血管收缩的ET-1处于动态平衡［15］。而高血压患者ET-1释放增多，NO释放被抑制，导致维持血压的动态平衡破坏，从而引起血管张力增高。

6　缓激肽

6.1缓激肽的来源和生物学活性缓激肽（bradyki⁃nin，BK）是由血浆激肽释放酶水解激肽原产生的一种九肽，是目前人们研究较多的一种生理条件下的主要激肽类物质。目前发现的激肽受体有β1和β2两型。BK通过自分泌-旁分泌机制释放，与β2受体结合后可调节一系列具有生物活性的介质释放，如前列腺素、NO和血小板活化因子等发挥扩张血管效应

6.2缓激肽在高血压发生中的作用Duka等［16］的研究表明，β1受体干扰了一些花生四烯酸产物的缩血管作用，阻断β1受体则能使这些缩血管物质释放增加，如果同时阻断这些物质的合成或在受体水平阻断同样能取消缓激肽β1受体阻断的升压反应。因此，Duka等的结论倾向于激活β1受体产生舒张血管反应是由β1受体所介导的抑制花生四烯酸类缩血管产物产生，而并非是通过释放EDRF。激动β1受体同时阻断TXA2/ PGH2受体增强低压反应印证了上述观点。β2受体存在于绝大部分组织器官中，BK是它主要激动剂。BK与其β2受体结合促进血管内源性舒血管物质的产生，拮抗AngⅡ、去甲肾上腺素等的缩血管作用使血管舒张，血压下降。BK在肾脏显著的作用是降低肾血管抵抗性，并增加髓袢升支粗段β2受体排尿排钠的功能。而β2受体缺失会引起血浆渗透压升高而造成血压升高［17］。但目前尚未证实由于BK缺失而使血压升高，反而通过Sliva的实验显示［18］，当缺乏BK转基因大鼠无法表达BK时血压并未升高。

总而言之，血管活性物质对血压的调控是一个复杂的过程，是通过各物质之间相互协同后达到的一个血压平衡，只要其中一个物质的释放失衡即会引起血压的异常。而妊娠、血管炎性等状态常会引起内皮细胞损伤而使其他血管活性物质的释放异常，尤其是当UⅡ、EDRF异常时，高血压状态常难以控制，继而引起高血压状态的持续。因此，及时纠正血管活性的异常在早期控制高血压过程中有重要意义。

［1］郭学青，张梦翔，高飞，等.原发性高血压与内皮素升高关系的研究［J］.华北国防医药，2007，19（4）：9-10.

［2］Bellien J，Iacob M，Remy-Jouet I，et al.Epoxyeicosatrienoic acids con⁃tribute with altered nitric oxide and endothelin-1 pathways to conduit artery endothelial dysfunction in essential hypertension［J］.Circulation，2012，125（10）：1266-1275.

［3］张长群，许骥，张娈和，等.原发性高血压患者血清高敏C反应蛋白、脂联素、一氧化氮和内皮素1水平的变化［J］.中华高血压杂志，2014，22（11）：1078-1080.

［4］夏红卫，刘先知，赵宁，等.妊娠期高血压疾病孕妇血内皮素、一氧化氮、肿瘤坏死因子水平变化及意义［J］.实用妇产科杂志，2009，25（3）：159-160.

［5］Wang CJ，Huang SW，Chang CH.Effects of tamsulosin on lower urinary tract symptoms due to double-J sten：a prospective study［J］.Urol Int，2009，83（1）：66-69.

［6］Ferreira AJ，Santos RA.Cardiovascular actions of angiotensin-（1-7）［J］. Braz J Med Biol Res，2005，38（4）：499-507.

［7］邝泽建，张勇刚.尾加压素Ⅱ对血管的调节作用及其机制［J］.汕头大学医学院学报，2010，23（3）：184-187.

［8］何丹，杜婧，景莉玲，等.尾加压素Ⅱ与原发性高血压关系的研究［J］.宁夏医学杂志，2010，32（10）：901-902.

［9］边树怀，于明月，耿强，等.高血压大鼠血浆尾加压素Ⅱ、NO、NOS变化及坎地沙坦干预的影响［J］.中国应用生理学杂志，2009，25（2）：194-195.

［10］邓祖国.尾加压素Ⅱ在自发性高血压大鼠血浆中的动态变化［J］.黔南民族医专学报，2015，8（3）：172-173.

［11］Cirillo P，De Rosa S，Pacileo M，et al.Human urotensin II induces tis⁃sue factor and cellular adhesion molecules expression in human coro⁃naryendothelial cells：an emerging role for urotensin II in cardiovascu⁃lar disease［J］.J Thromb Haemost，2008，6（5）：726-736.

［12］Watanabe T，Suguro T，Kanome T，et al.Human urotensin II acceler⁃ates foam cell formation in human monocyte-derived macrophages［J］. Hypertension，2005，46（4）：738-744.

［13］陈敏芝.尾加压素Ⅱ与C反应蛋白在妊娠期高血压疾病的作用［J］.中华全科医学，2011，9（6）：892-893.

［14］曹永孝，李洁，刘浩，等.高血压大鼠和高血压患者血管平滑肌A肾上腺素受体的反应性增强作用［J］.药学学报，2006，41（10）：973-977.

［15］Motor VK，Arica S，Motor S，et al.Investigation of parvovirus B19 sero⁃prevalence，endothelin-1 synthesis，and nitric oxide levels in the etiolo⁃gy ofessential hypertension［J］.Clin Exp Hypertens，2012，34（3）：217-221.

［16］Duka I，Duka A，Kintsurashvili E，et al.Mechanisms mediating the va⁃soactive effects of the B1 receptors of bradykinin［J］.Hypertension，2003，42（5）：1021-1025.

［17］刘新林，李玉明.缓激肽β受体与高血压研究进展［J］.武警医学，2006，17（3）：219-221.

［18］Silva JA Jr，Araujo RC，Baltatu O，et al.Reduced cardiac hypertro⁃phy and altered blood pressure control in transgenic rats with the hu⁃man tissue kallikrein gene［J］.FASEB J，2000，14（13）：1858-1860.

A

1004-2725（2016）10-0748-03

2014年国家自然科学基金资助项目（项目编号：81360490）；2015年大学生创新创业项目资助项目（项目编号：201510742089）

730030甘肃兰州，西北民族大学医学院

汪晨净，E-mail：1971918893@qq.com