低温治疗与急性肝衰竭：实验室与临床转化中的迷失？

陈立畅 谢青



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低温治疗与急性肝衰竭：实验室与临床转化中的迷失？

陈立畅 谢青

众所周知，脑水肿所致的颅内高压是急性肝衰竭(ALF)的并发症之一。其对ALF预后的影响日渐减少，但最近研究显示[1-2]，高颅内压使ALF死亡率明显增加，并影响了50%以上的具有深度肝性脑病并进行颅内压监测的ALF患者的生存。颅内高压与治疗措施、血流动力稳定性、感染和其他并发症，或神经认知恢复的相关性难以定论，但无疑对临床结局很重要。故而需要寻求一个更好的治疗ALF神经并发症的方法已成为该领域的共识。

大量证据表明，针对ALF的颅脑并发症低温治疗前景光明。在实验ALF模型上，的确，从转归(颅脑及全身)及一致性(不同实验室、动物模型、时间)来看，低温治疗优于其他干预措施。报道显示，ALF合并难治性颅内高压(肝移植禁忌症，死亡率>90%)的患者，低温控制颅内压以顺利完成肝移植，存活率可达70%。重要的是低温治疗颅内高压的非特异机制更是其彰显优点之处：影响多种关键致病事件(颅脑及全身氨生成增加、大脑糖代谢异常、渗透压紊乱、脑血管变化、氧化应激、炎症及其他)是低温治疗保护ALF大脑功能的重要基础。此外，ALF时保持低温可改善全身血流动力学状态，减轻肝损伤。然而，一项最近的美国ALF研究组主持的回顾性研究显示[3],在有III-IV期肝性脑病的ALF患者中，低温治疗(n=97，2%)与非低温治疗(n=1 135，98%)的21 d总体存活率及非肝移植存活率并无差别；低温疗法是安全的，且仅在对乙酰氨基酚诱导的年轻(<25岁)ALF患者中可以提高其存活率。目前，一项RCT研究更进一步加深了人们对低温疗法的质疑。

这项研究由Bernal等[4]完成，是第一项在ALF中采取治疗性低温手段的RCT研究，自对高氨血症治疗充满期待的年代发端，跨度长达54年。颅内高压高危的46名患者(监测ICP)随机分为两组，通过体表温度控制设备分别控制目标体温为36℃(n=29)和34℃(n=17)，维持72 h。本来计划纳入100名患者，但因治疗并无获益甚至恶化，不得不早早终止。数据初始分析排除了3名由血浆置换血流动力学不稳定的对照组患者(mITT总体，n=43)。在此总体中，颅内压持续增高大于25 mmHg(主要终点)的比例，常温组与低温组相似(27% 对35%，RR1.31，95%CI0.53～3.23，P=0.56)，次要终点(不良事件发生率：42%对35%，P=0.83；ICP升高：37[32～50] mmHg对33[26～42] mmHg，P=0.56；全因院内死亡率：46% 对 41%，P=0.75)也并无差别。未经修正(n=46)的结果相似，而值得注意之处，主要终点的RR值达到1.46(95%CI0.59～3.64)。从以下几个方面考虑或许能全面合理地看待这个结果。

首先，Bernal 研究团队纳入的研究人群不同于之前开展的治疗性低温疗法的研究人群，前者入组的是颅内高压发生的高危患者，换句话说，是难治性颅内高压。在Bernal 研究中，这些少见的晚期症状结合貌似安全的低温治疗，倒更像是在拓展预防性应用，而非治疗性应用。当然，这也表现出ALF临床研究极其困难。而研究者也利用5年时间、依托3个转诊中心，最后以完成近五成的预计样本而结束，其中多达60%的受试者未完成72 h的低温干预期。这也突出了研究的重重障碍。

其次，不排除本研究方法学的局限性，其中就包括样本量小、缺乏目标性入组标准及随机分组后的排除标准，肝移植也有干扰，后者使62%的患者低温治疗中断。若无这些不足，我们或许会看到不同的结果，尤其是 ITT 分析结果可以作为补充材料确认原始分析结果。

另一重要方面，源于我们对ALF“理想温度”处理相关知识的缺乏，这对避免低温造成潜在伤害是非常重要的。其一，我们并不知道该达到什么温度为“理想温度”。尽管患者通常降至32～33℃时，降温对ICP的影响已立即可见，升到35℃依然有同样的保护作用。值得注意的是，对照组中近半患者体温<36℃。是否是这一人群中的这一温度减少了预期的颅内高压的发生风险(40%，实际观察 27%)，这个推断不能除外，值得研究。其二，体表装置诱导ALF患者低温比较容易，但更精确的控温仪器会优化实验。实验中仅有60%的患者持续6 h维持在目标温度的0.5℃范围内。低温组体温更接近33℃(目标温度34℃)，且干预期有约25%的人波动>1℃。对于这一方面，血管内降温装置似乎对维持稳定的身体温度则更好。其三，低温持续的时间也需要更多的了解。复温也是低温治疗的完整过程之一，复温不慎将失去治疗获益。已有临床数据表明，肝移植患者，手术后复温是安全的。重要的是，低温将避免ICP暴涨，这是在肝移植中常常发生的。Bernal的此项研究提供了更多的证据：移植的患者，低温组的死亡率为0，而对照组达到33%(2名患者死于移植后2天内的颅内高压，P=0.09)。而在非移植的患者中，复温可能有害，表现在持续的肝损伤和/或诱导ICP反弹，前者或由炎症和组织损伤增强所致。就此而言，ALF患者有持续性肝内肝外损伤，与其他治疗性低温的医学指征(损害已发生且局限)相比不具可比性。的确，在Bernal的研究中已经显示，离开低温患者有恶化的趋势：在低温干预期，两组一致，在复温过程中或之后的短暂时间里，低温组7人有5人死亡(71%)。因此复温的合适时机及复温速度似乎很关键，在不能进行肝移植的ALF患者中，施行低温治疗不应事先设定温度。

最后一点，在病例分析和非对照试验中描述的有疗效的结果在RCT研究中并没有被证实，这种情况并不少见，毕竟只有RCT实验能控制混杂因子和其他偏倚。Bernal 研究是ALF治疗中利用低温疗法唯一的一项随机实验。另外，动物实验中低温疗法治疗ALF的获益并不能转化到临床上。依作者自己所言，实验模型远不像真实的ALF患者。重要的是，目前仍缺乏低温对N-乙酰半胱氨酸、抗生素、针对颅内压和非颅内压的其他疗法的影响的更多信息。另外，在临床和实验室研究之间，还有其他的差异，包括了诱导低温的时间(损害后对损害前)和方法(诱导对自发)不同，复温期的本质区别及实验室里没有复温期，及啮齿类和人类之间体温调节机制有别[5]。与其他治疗如人工(生物)辅助装置比较，低温疗法尚没有在ALF大动物模型上开展足够的研究。临床研究已困难重重，非常有必要开展临床前研究以回答临床上ALF应用低温疗法许多未知的问题。

总之，由Bernal等完成的一个里程碑式的RCT研究提供了许多有价值的信息，揭露了有关的盲点。更多的临床和实验室研究将决定是否以及怎样利用低温治疗的潜力，以无害地改善ALF患者的预后。

[1] Karvellas CJ, Fix OK, Battenhouse H, et al. Outcomes and complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure: a retrospective cohort study. Crit Care Med,2014,42:1157-1167.

[2] Bernal W, Hyyrylainen A, Gera A, et al. Lessons from look-back in acute liver failure? A single centre experience of 3 300 patients. J Hepatol,2013,59:74-80.

[3] Karvellas CJ, Todd Stravitz R, Battenhouse H, et al. Therapeutic hypothermia in acute liver failure: a multicenter retrospective cohort analysis. Liver Transpl,2015,21:4-12.

[4] Bernal W, Murphy N, Brown S, et al. A multicentre randomised controlled trial of targeted temperature management for prevention of intracranial hypertension in acute liver failure. J Hepatol,2016,65:273-279.

[5] Vaquero J. Therapeutic hypothermia in the management of acute liver failure. Neurochem Int,2012,60:723-735.

(本文编辑：张苗)

200000 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科

2016-09-24)