维生素D与2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化关系的研究进展

马玲综述 朱筠审校

(1.新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830054)

·综 述·

维生素D与2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化关系的研究进展

马玲1综述 朱筠2审校

(1.新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学第一附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830054)

长期的糖尿病病程可引起血管、心脏、肾脏、神经系统等组织的慢性并发症。维生素D是经典的钙磷调节剂，具有多种生物学效应，包括对胰岛B细胞的保护作用、缓解炎性反应、减少动脉内皮损伤等。近年来愈来愈多的临床及动物模型试验表明，维生素D是2型糖尿病心血管疾病的一个新的危险因素，目前已发表文献对此仍存有分歧，本文就此相关机制及临床研究做一综述。

2型糖尿病；颈动脉粥样硬化；维生素D

随着人口老龄化和生活方式的改变，糖尿病的发病率逐渐增加，其已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，是严重危害人类健康的一个全球问题。随糖尿病病程进展，其对器官的损害随之而来，其中大血管并发症是2型糖尿病死亡率增加的主要原因。颈动脉粥样硬化作为大血管病变的特征之一引起人们广泛关注。维生素D是钙磷代谢调节剂。研究表明维生素D作用较广泛，与多种慢性疾病密切相关，如骨质疏松症、佝偻病、2型糖尿病、心血管疾病及癌症等，机制较为复杂。本文就近年来维生素D与2型糖尿病患者并发颈动脉粥样硬化的相关研究做一综述。

1 维生素D概述

维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物，动物性食物中含胆骨化醇(维生素D3，VD3)，植物性食物中含麦角骨化醇(维生素D2，VD2)，皮肤中的7-脱氢胆固醇经太阳紫外线β射线照射可迅速转化为维生素D3。VD2和VD3可与血浆中的维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protain，DBP）相结合，进入肝脏，首先在肝25-羟化酶的作用下生成25-(OH)D3，这是维生素D在血液循环中的主要形式，也是衡量人体维生素D营养状态的指标。25-羟维生素D3再经过肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶的催化作用，生成活性形式的1,25-(OH)2D3，与靶组织细胞内的维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)结合发挥生物学作用。VDR广泛存在于人体组织中，1,25-(OH)2D3与其结合后通过调节基因转录、参与细胞生长分化及机体免疫过程，不仅调节血钙、血磷水平和骨代谢，还可调节淋巴细胞细胞因子的释放、肾素和胰岛素的生成以及血管平滑肌细胞和心肌细胞的增殖等，对人类健康状况有广泛而复杂的作用。

2 2型糖尿病颈动脉粥样硬化

2型糖尿病是心血管疾病主要的独立危险因素之一，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍。颈动脉位置表浅，易于超声检查，研究表明由B超确定的颈动脉内膜中层增厚和颈动脉斑块存在是动脉粥样硬化的早期迹象，他们可以部分预测未来心血管疾病的风险[1]。所以颈动脉粥样硬化作为全身动脉粥样硬化的早期标志，对2型糖尿病患者并发颈部动脉粥样硬化的研究是非常有必要的。

3 维生素D缺乏致动脉粥样硬化的相关机制

3.1 维生素D能抑制炎症，而炎症已被确立为动脉粥样硬化的主要致病机制[2]维生素D通过多种机制，包括刺激一氧化氮的产生，抑制氧化应激等过程抑制血管内皮功能障碍，在动脉粥样硬化发展中起保护作用[3]。维生素D可显著抑制环氧化酶2表达，促进前列腺素代谢，致前列腺素水平下降，从而抑制内皮细胞促炎细胞因子的表达。在糖尿病患者中，活性维生素D的代谢物[1,25-(OH)2D3或其类似物]通过作用于免疫单核细胞，从而促进单核细胞/巨噬细胞分化，减少促炎细胞因子TNF-α和IL-6的释放，并增加抗炎细胞因子IL-10的合成，而IL-10缺乏与严重的动脉粥样硬化相关[4]。

3.2 维生素D3通过改善胰岛素分泌及胰岛素抵抗，进而起到抗动脉粥样硬化的作用[5]胰岛素分泌依赖于维生素D，维生素D的浓度及活性降低既增加胰岛素抵抗，又减少胰岛素分泌。VDR以及1-α羟化酶可在胰腺β细胞中表达，这也表明了维生素D在β细胞功能中的潜在作用。研究示维生素D缺乏在胰岛素抵抗中的潜在作用与遗传基因多态性相关，包括与维生素D结合蛋白、维生素D受体和维生素D的1α羟化酶基因相关联。此外，维生素D可诱导骨钙素生成，而骨钙素可提高胰岛素敏感性[6]。Lee等[7]研究证实1,25-(OH)2D3可以直接抑制过氧化物酶增殖物活化受体γ(PPAR-γ)的表达，并抑制3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞分化，从而发挥其抗脂肪形成、减少外周组织的胰岛素抵抗的作用，而补充维生素D使血清活性维生素D3达到正常水平，进而显著改善胰岛素第一分泌时相受损和胰岛素抵抗。

3.3 维生素D3可作为负面的内分泌调节剂作用于肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system，RAS)[8]越来越多临床研究表明循环维生素D水平与血压或血浆肾素活性呈反比关系，其机制未完全明确。研究显示维生素D缺乏人群的血浆肾素活性增加[9]。Li等[10]的动物实验表明：维生素D受体敲除小鼠的肾素表达和血浆血管紧张素Ⅱ合成成倍增加，进而导致高血压、心脏肥大和水的摄入量增加。维生素D可抑制肾素基因启动子的活性并且1,25-(OH)2D3通过VDR介导的机制明显抑制血管紧张素原的转录。因此1,25-(OH)2D3是肾素-血管紧张素系统的一个新的负性内分泌调节剂。且维生素D对肾素基因表达的调节与血钙水平是相独立的。总的来说，维生素D通过多种机制调节心血管功能，包括对心肌细胞的直接作用、依赖于抑制全身和心脏的RAS发挥的间接作用等。维生素D对心血管的保护作用与其对RAS的负内分泌调节作用、对心肌细胞肥大和增生的抗增殖作用是相一致的。

3.4 活化的维生素D受体可通过减少巨噬细胞对低密度脂蛋白胆固醇的摄取进而防止泡沫细胞的形成[6]在糖尿病患者中，VDR信号缺陷已被证实可加速泡沫细胞的形成。1,25-(OH)2D3抑制巨噬细胞胆固醇酯蓄积过程可能有几种机制参与。首先，血管壁上促炎细胞因子的增多可增加清道夫受体表达、胆固醇酯的合成和减少胆固醇流出，进而促进免疫细胞聚集和低密度脂蛋白的沉积，而在糖尿病患者中，1,25-(OH)2D3通过作用于免疫单核细胞，促进单核细胞、巨噬细胞分化，减少促炎细胞因子的释放，进而减少单核细胞浸润血管及巨噬细胞胆固醇在血管壁的沉积。其次，巨噬细胞清道夫受体在巨噬细胞转化为泡沫细胞中起决定性作用。高血糖或胰岛素抵抗状态会增加清道夫受体表达从而促进泡沫细胞的形成，而1,25-(OH)2D3通过抑制内质网应激和氨基末端激酶（JNK，由氧化应激、脂肪酸及炎性细胞因子等激活，它们通常存在于胰岛素抵抗组织中）活化，下调了参与巨噬细胞胆固醇沉积过程的清道夫受体，因此诱导胰岛素敏感性或通过1,25-(OH)2D3活性下调内质网的JNK应激可解释1,25-(OH)2D3抑制糖尿病患者胆固醇代谢的潜在机制。再次，清道夫受体中SR-A和CD36被认为是巨噬细胞上修饰低密度脂蛋白的主要受体。CD36属B类清道夫受体，它可识别、吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)使巨噬细胞泡沫化[11]。删除巨噬细胞的VDR会中断1,25-(OH)2D3对CD36和SR-A1表达的下调作用，并且可以加速低密度脂蛋白的吸收[6]。这些数据表明，活化VDR可以调节一个统一的细胞信号通路，即抑制清道夫受体表达，又可抑制低密度脂蛋白对胆固醇的摄取。因此，在糖尿病患者中，通过补充维生素D来增加局部巨噬细胞内的25(OH)D水平，进而转化为其活性形式，是一种潜在的治疗靶标来抑制泡沫细胞的形成和血管病情恶化。

3.5 维生素D调节蛋白表达 维生素D可调节一些动脉壁相关的蛋白表达，包括血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶9型、肌球蛋白、弹力蛋白、I型胶原、羧基谷氨酸，这些是可以防止动脉钙化的蛋白质[12]。

4 维生素D与2型糖尿病颈动脉粥样硬化的临床研究

颈动脉粥样硬化是糖尿病大血管并发症的特征之一，研究表明维生素D与糖尿病颈动脉粥样硬化明显相关。Targher等[13]对意大利390例2型糖尿病与390例非2型糖尿病人群冬天的维生素D水平进行研究，显示在糖尿病患者中维生素D缺乏的患病率更高，与维生素D充足组相比，低维生素D的2型糖尿病人群颈动脉内膜中层厚度（Intima-media thickness，IMT）显著增加。在韩国的一项临床研究表明维生素D缺乏与2型糖尿病患者动脉硬化显著相关，且这一过程独立于年龄、血压等影响因素[14]。2012年刘金霞等[15]在中国的一项研究提示2型糖尿病患者血清25(OH)D浓度是IMT增加的独立危险因素，血清25 (OH)D浓度降低与2型糖尿病临床前期的动脉粥样硬化相关，通过测定25(OH)D的浓度可以预测2型糖尿病患者全身动脉粥样硬化情况，25(OH)D缺乏是心血管疾病的潜在危险因素。Reis等[16]对社区居住的老年人研究得出，IMT与血清25(OH)D浓度呈负相关。此外近期Chen等[17]在上海的一项研究，纳入350例2型糖尿病患者，分析表明与无颈动脉斑块组相比，有颈动脉斑块组血清25(OH)D浓度明显降低，并且维生素D与IMT负相关。

但也有相关研究表明颈动脉斑块与血清维生素D浓度无关。Alele等[18]对936名退伍军人并患糖尿病的人群进行研究，在高风险的退伍军人中维生素D水平对糖尿病血管事件的发生率无显著影响。这项研究中参与者的平均糖尿病病程为11.4年，其中，38.5%患者在参与此研究时已有血管事件及86.9%有高血压。并且在整个研究过程中对心血管危险因素进行积极治疗与干预。此外，所有研究对象指定使用HMG辅酶A还原酶抑制剂，除外有此类药物禁忌者。在研究过程中积极治疗血脂异常和高血压是缺乏低维生素D与心血管事件相关联的一个潜在原因。HMG CoA还原酶抑制剂，除了已被报道的降脂作用之外，还有多重保护心脏的作用，也可能正是这些药物降低了低维生素D水平对心血管的影响。

5 展望

尽管近年来有关维生素D与2型糖尿病颈动脉粥样硬化的研究愈来愈多，但已发表的研究对维生素D缺乏是心血管疾病的一个新型危险因素仍存分歧，在不同纬度和海拔所纳入的研究对象，具有不同的选择标准和人口统计学差异，其对维生素D的浓度也有不同范围，这可能与目前的研究结果不一致有关。维生素D代谢在东部和西部地区之间存在种族、地区级营养状况差异，目前尚不清楚来自一个地区的调查结果是否可直接外推并适用于另一地区相关状态的描述与总结。目前的相关研究更多局限于横断面研究，只能提示维生素D水平与2型糖尿病颈动脉粥样硬化是否相关，并不能证实二者的因果关系，所以进一步前瞻性研究是必要的。

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Advance on the relationship between Vitamin D and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.

MA Ling1,ZHU Jun2.1.Graduate School,Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang,CHINA; 2.Department of Endocrinology,the first Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang, CHINA

Diabetes of long duration can cause chronic complications of blood vessels,heart,kidneys,nervous system and other tissues.Vitamin D is a classic regulator of calcium and phosphorus,which has a variety of biological effects,including protecting pancreatic B cells,relieving inflammation,reducing arterial endothelial injury.In recent years, an increasing number of clinical and animal model experiments show that Vitamin D is a new risk factor for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus,but researches published still exist differences for this point.This article reviews the current related researches and studies.

Type 2 diabetes mellitus;Carotid atherosclerosis;Vitamin D

R587.1

A

1003—6350（2016）03—0431—03

2015-07-27)

国家自然科学基金(编号：81160116)

朱筠。E-mail：zhujun6677@126.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.031