脂联素及其受体对脂代谢信号转导通路的调控机制

孟　博　范芮铭　栾新红

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，沈阳110866)



脂联素及其受体对脂代谢信号转导通路的调控机制

孟博范芮铭栾新红*

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，沈阳110866)

脂联素(AdipoQ)是一种由脂肪组织分泌的细胞因子，在调节畜禽的脂代谢等方面具有重要作用。AdipoQ主要通过与脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)2种受体结合来调控腺苷酸活化蛋白激酶α(AMPKα)、p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MARK)和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)等信号转导通路，参与机体内的脂代谢途径。目前对AdipoQ介导的脂代谢信号转导通路的研究已有了一定进展。本文就AdipoQ及其受体的结构，以及AdipoQ及其受体对脂代谢的调控机制进行了综述。

脂联素；脂联素受体；脂代谢；信号转导通路

脂肪组织是一种内分泌器官，在调节多种代谢功能方面起着重要作用，脂联素(adiponectin,AdipoQ)就是由其所分泌的一种细胞因子。AdipoQ以多种形式存在于血浆中，主要通过与脂联素受体1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)和脂联素受体2(adiponectin receptor 2,AdipoR2)2种受体结合来发挥多种生物学作用，可以通过循环系统以及旁分泌和自分泌等多种渠道对机体肝脏、骨骼肌和脂肪组织等脂代谢靶组织产生作用，进而达到调控机体脂代谢与维持其平衡的目的。而AdipoQ对脂代谢的调控作用主要是通过促进脂肪酸氧化和抑制脂肪酸生成2个方面来实现的，目前关于AdipoQ促进脂肪酸氧化方面的报道很多，而关于AdipoQ抑制脂肪酸生成方面的报道相对较少。作为一种在血浆中具有高浓度的脂肪细胞因子，AdipoQ及其受体对畜禽的脂代谢调控具有不可或缺的作用，因此，本文就AdipoQ及其受体的结构，以及AdipoQ及其受体对脂代谢的调控机制进行了综述。

1　AdipoQ及其受体概述

1.1AdipoQ结构

AdipoQ也被称为GBP28、Acrp30和apM1，其氨基酸数量随物种的不同而略有差异，猕猴AdipoQ由243个氨基酸构成，人、大鼠、鸡和犬AdipoQ由244个氨基酸构成，小鼠AdipoQ由247个氨基酸构成[1]。AdipoQ由4个结构域组成，分别是N端信号肽、N端非螺旋功能区、胶原结构域和C端球形结构域，经过翻译后，修饰成8种不同的同源蛋白质。AdipoQ属于胶原蛋白超家族，以低分子质量(LMW)三聚体、中分子质量(MMW)六聚体和高分子质量(HMW)多聚体3种形式存在于血浆中，在循环中多数AdipoQ都是主要以多聚体形式发挥着各种生理作用[2]。Ramachandran等[3]研究发现，鸡AdipoQ的聚合物存在形式与哺乳动物有所不同，其在血浆以及脂肪组织中主要是一种分子质量大于669 ku的聚合物，而哺乳动物AdipoQ同时存在3种不同的聚合物。全长脂联素(fAd)和球形脂联素(gAd)是AdipoQ的2种活性形式，不同的活性形式发挥的作用也有所不同。

1.2AdipoQ受体结构

AdipoQ主要通过AdipoR1和AdipoR2这2种受体发挥生物学功能。AdipoR1和AdipoR2是在2003年被首次发现的，Yamauchi等[4]通过基因工程技术在Ba/F3细胞中提取出了AdipoR1和AdipoR2的cDNA。AdipoR1和AdipoR2是同型异构体，通过研究发现，它们蛋白质序列的同源性达到了67.5%，在结构上高度相似。AdipoR1和AdipoR2是跨膜蛋白，包含7次跨膜结构域，但与G蛋白偶联受体家族相比，其拓扑结构刚好相反，N端存在于细胞内，C端存在于细胞外，人类和小鼠的AdipoR1和AdipoR2基因的同源性分别为96.80%和95.52%[5]。

T-钙黏蛋白(T-cadherin，T-cad)是另一种AdipoQ受体，由Hug等[6]在2004年研究发现，它可以与AdipoQ中分子质量六聚体和高分子质量多聚体结合，但是不能与低分子质量三聚体和球形结构域结合。T-钙黏蛋白没有跨膜区，借助糖基磷脂酰肌醇(GPI)附着于细胞膜上，属于糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白[7]。T-钙黏蛋白在很多组织中都有表达，在心血管系统中表达量最高[8]。

2　AdipoQ及其受体对脂代谢信号转导通路的调控

AdipoQ及其受体在调节动物机体脂代谢方面具有重要作用，AdipoQ及其受体对脂代谢信号转导通路的调控主要是通过调控脂肪酸氧化与合成通路来实现的。AdipoQ受体可与脂代谢通路中的磷酸酪氨酸衔接蛋白(adaptor protein containing PH domain,PTB domain and leucine zipper motif 1,APPL1)、激活的蛋白激酶C受体1(receptor for activated C kinase 1,RACK1)、酪蛋白激酶2(casein kinase 2,CK2)和内质网蛋白46(endoplasmic reticulum protein 46,ERp46)结合，从而实现AdipoQ对脂代谢的调控作用。

2.1AdipoQ相关信号转接蛋白

2.1.1APPL1

APPL1由709个氨基酸构成，是最早被发现的能够与AdipoQ受体相结合并发挥作用的转接蛋白[9]。APPL1含有多个调节组件，含有BAR(bin-amphiphysin-rvsdomain)、PH(pleck-strinhomologydomain)和PTB(phospho-tyrosinebind-ingdomain)3个功能域。APPL1作为信号分子，参与多种细胞信号通路的介导，当与AdipoQ受体结合后，具有调节血糖平衡与脂代谢等生物学功能[10]。AdipoQ与AdipoR羧基端的相互结合可进一步促进AdipoR氨基端与APPL1的PTB功能域之间的相互结合，进而调节AdipoQ信号转导通路中下游分子的活性。除此之外，APPL1与AdipoR之间的相互结合能够加强腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)等下游信号分子磷酸化，促使骨骼肌的脂肪酸氧化速度加快，加速葡萄糖转运子4(glucose transporter 4，GLUT4)向细胞膜的转位和葡萄糖的摄取。

2.1.2RACK1

RACK1属于细胞内连接蛋白，分子质量为36 ku，具有7个WD40重复序列，这也使其能够调节蛋白质之间的相互作用，将不同信号转导通路的信息进行整合。RACK1是继APPL1后发现的另一个能够与AdipoR1直接结合的蛋白质，尚没有研究表明其结合的具体位点。但是，有研究表明，通过RNAi技术将HepG2细胞中RACK1敲除后，因为连接蛋白的减少，AdipoQ的下游信号转导通路受到了抑制，提示RACK1对AdipoQ介导的肝细胞葡萄糖代谢具有显著意义[11]。

2.1.3CK2

CK2是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞调控方面具有重要作用，由2个催化亚基和2个调节亚基组成，是被发现的第3个能够与AdipoR1相互结合的转接蛋白。许多不同的基因研究表明，基因敲除小鼠只要拥有1种CK2催化亚基，其代谢活动就能正常进行，换言之，基因敲除小鼠与其他基因型小鼠相比，体内脂肪代谢发生了改变，CK2在脂肪代谢调控方面具有一定的作用[12]。

2.1.4ERp46

ERp46是除APPL1、RACK1和CK2外又一个可以与AdipoR1合作的转接蛋白，研究表明，ERp46能够抑制HeLa细胞中AdipoQ与AdipoR1之间的相互作用，调控AdipoQ信号转导通路。ERp46表达受到抑制后导致AdipoR1的吞噬作用下降，AdipoR1在细胞膜表面大量停留，然而经过AdipoQ刺激后，AMPK磷酸化加强，提示AdipoQ参与的体内代谢可能被ERp46所影响[13]。

2.2AdipoQ及其受体对脂代谢信号转导通路的调控

2.2.1AdipoQ对脂肪酸氧化通路的调控作用

研究表明，在人类与其他哺乳动物体内，AdipoQ与肥胖、Ⅱ型糖尿病和代谢综合征等疾病存在一定的联系，表明AdipoQ在脂代谢方面具有重要作用。在机体的一些组织中，AdipoQ能够通过AdipoR、APPL1、AMPKα、p38MARK和过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receplor-α，PPARα)等通路来参与脂代谢，促进脂肪酸氧化[14]。AdipoQ与AdipoR的C末端结合后，募集APPL1，加强AMPKα和p38MAPK等下游信号分子磷酸化。AMPKα磷酸化抑制了核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol kinase 3-kinase，PI3K)通路，促进脂肪分解。活化的p38MAPK激活PPARα通路，促使骨骼肌的脂肪酸氧化速度加快。Yamauchi等[15]发现，在骨骼肌中，fAd和gAd能够刺激AMPKα磷酸化，而在肝细胞中，只有fAd能够刺激AMPKα磷酸化，即使给予更高剂量的gAd，其对肝细胞中AMPKα磷酸化也是没有作用的。AdipoQ通过激活AMPK来调节脂肪酸的氧化，而AMPK通过PPARα元件来介导脂代谢信号转导通路。PPARα是一种核受体，其靶基因中含有多个和脂代谢相关的基因，能够促进脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport protein，FATP)和脂肪酸转位酶(fatty acid translocase，FAT/CD36)的表达，并以此来增强脂肪酸的跨膜转运，是脂肪酸氧化基因进行转录所必需的，所以，AdipoQ将PPARα激活可能促进脂肪酸氧化过程。在骨骼肌中，丙二酰辅酶A含量降低对AdipoQ调控的AMPKα活化与磷酸化也具有一定作用[16]。

2.2.2AdipoQ对脂肪酸合成通路的调控作用

AdipoQ不仅能够促进脂肪酸的氧化，还能抑制脂肪酸的合成，可以通过介导AdipoR1、肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)、AMPKα和固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)等通路来实现。Awazawa等[17]通过瘦素受体基因敲除小鼠证实了AdipoQ在肝脏中对脂代谢的作用，并探明AdipoQ是通过AdipoR1活化AMPKα来抑制SREBP-1c表达，SREBP-1c能够参与脂肪的合成，并对维持正常非脂肪组织脂肪含量的稳定具有一定作用。试验中，Awazawa等[17]首先采用腹腔注射方法向小鼠注射重组AdipoQ，4 h后发现肝脏中SREBP-1c表达量明显降低，8 h后乙酰辅酶A羧化酶α(acetyl-CoA carboxylase α,ACCα)和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(stearoyl CoA desaturase 1,SCD1)mRNA的表达量也受到影响，开始降低，而且重组AdipoQ注射带来的这些表达抑制作用与血清中胰岛素和葡萄糖的浓度没有任何关系。他们还通过试验验证了AdipoR1和AdipoR2这2种受体中到底哪种受体抑制SREBP-1c的表达，结果表明，AdipoQ对SREBP-1c的抑制作用是通过其功能性受体来实现的，而且是AdipoR1所发挥的作用。AdipoQ与AdipoR1结合使AMPKα激活，AMPKα使SREBP-1c在肝细胞中的表达受到抑制，而AMPKα的主要上游激酶LKB1的破坏致使AMPKα在肝细胞中的磷酸化作用消失以及脂肪合成基因的含量增加，表明AdipoQ能够通过AdipoR1、LKB1和AMPKα等信号转导通路对脂肪酸的合成起到抑制作用，并由此来调控脂代谢。

3　小　结

AdipoQ作为一种具有多种生物学效应的脂肪细胞因子，通过与其受体结合在机体中发挥着重要的作用，AdipoQ的信号转导通路中还有许多待解决的问题，尤其是在调节脂代谢方面。深入研究AdipoQ对脂代谢信号转导通路的调控机制，不仅对人工干预动物生产具有重要作用，而且对一些疾病的治疗具有重要意义。

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(责任编辑武海龙)

Regulation Mechanism of Adiponectin and Its Receptors on Lipid Metabolism Signal Transduction Pathways

MENG BoFAN RuimingLUAN Xinhong*

(College of Veterinary and Animal Science, Shenyang Agricultural University, Shenyang 110866, China)

Adiponectin (AdipoQ) is one of cytokines secreted by adipose tissue, which plays an important role in regulating lipid metabolism of livestock and poultry. AdipoQ regulates adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase α (AMPKα), p38 mitogen-activated protein kinase (p38MARK) and peroxisome proliferator activated receplor-α (PPARα)to participate their signal transduction pathways mainly through binding adiponectin receptor 1 (AdipoR1) and adiponectin receptor 2 (AdipoR2), which is associated with regulating lipid metabolism. At present, there has been some progress in the research on the lipid metabolism signaling transduction pathways mediated by AdipoQ. In this paper, the structures of AdipoQ and its receptors, as well as the regulation mechanism of lipid metabolism mediated by AdipoQ and its receptors were reviewed.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(10)：3059-3063]

adiponectin; adiponectin receptor; lipid metabolism; signal transduction pathway

, professor, E-mail： xhluan@163.com

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.10.006

2016-05-12

国家自然科学基金项目(31372395)

孟博(1992—)，女，辽宁沈阳人，硕士研究生，从事动物生理学与生殖内分泌学研究。E-mail： 569807254@qq.com

栾新红，教授，硕士生导师，E-mail： xhluan@163.com

S811.3

A

1006-267X(2016)10-3059-05