维生素D结合蛋白研究进展

冯娟 夏维波

·综述·

维生素D结合蛋白研究进展

冯娟 夏维波

维生素D结合蛋白(DBP)最初被称为簇特异性成分(group-specific component)，简称Gc蛋白，是一种多功能的糖蛋白，具有高度多态性，DBP基因多态性会影响其水平及其与维生素D及其代谢产物的亲和力，从而可能影响功能性25(OH)D3水平。它不仅与骨质疏松相关，同时也与多种骨外疾病相关。

维生素D结合蛋白；基因多态性；维生素D；骨质疏松

维生素D结合蛋白(DBP)对人类健康至关重要，近年来有越来越多的研究涉及DBP，其中DBP与骨矿盐代谢的关系为该领域的研究热点，DBP与骨外疾病的关系也日益受到学者们的重视。本文将从DBP的一般特征、基因多态性、对血25(OH)D3水平的影响、与骨质疏松及骨外疾病的关系等方面作一综述。

1 DBP的一般特征

1.1 DBP的理化和生物学性质 1959年Hirschfeld首次发现人血浆中有一种新的蛋白质，根据其免疫学特性命名为簇特异性成分(group-specific component)，简称Gc蛋白，同年Thomas等也发现人血浆中有一种新的蛋白质，因其能结合维生素D而称之为DBP，但二者的关系并未被注意到，直到1975年Daiger等证明Gc蛋白也能结合维生素D，且这种结合是特异性的，二者在电泳行为、亲和力、结合容量等许多特性方面都几乎相同，从而认定二者是同一种蛋白质，现在普遍称之为DBP[12]。人DBP基因位于4号染色体(4q12-q13)，基因长度约为35 kb，包含13个外显子和12个内含子[3]。DBP基因在人体多个组织中表达，血浆DBP主要由肝脏合成，由458个氨基酸组成，包含3个结构域，相对分子质量52 000～59 000(取决于其糖基化状态)，其正常血浆浓度5.52×106～7.93×106mol/L(0.32～0.46 g/L)，蛋白电泳行为属于α2-球蛋白[3]。DBP的血浆半衰期为2.5～3 d[3-4]。Bouillon等[5]研究发现，妊娠或口服雌激素时血清DBP水平升高，并且观察到DBP的水平全年恒定，没有明显季节差异。而在有肝脏疾病、肾病综合征或严重营养不良时DBP水平降低[3]。

1.2 DBP的功能 众多人口研究并未发现DBP基因缺失或重大改变，推测该基因的缺失或重大改变的个体可能难以生存下来，提示DBP对人类生存至关重要[6-7]。DBP是血浆中维生素D及其代谢产物最主要的转运蛋白，对它们的亲和力依次为25(OH)D3=24，25(OH)2D3=25，26(OH)2D3>1，25(OH)2D3>维生素D3，并且DBP对维生素D3和维生素D2的亲和力没有明显差异[1]。1999年Safadi等对野生型小鼠(DBP+/+小鼠)和不表达DBP的小鼠(DBP-/-小鼠)的研究提示，DBP显著延长了25(OH)D3的半衰期，对于维持血清维生素D浓度稳定、调节其生物活性及靶器官反应性起重要作用[4]。此外，DBP在循环中的浓度远高于其主要的配体25(OH)D3，只有不到5%的DBP与维生素D结合，提示它还有其他功能[7]。DBP上有肌动蛋白结合位点，位于第373～403氨基酸残基之间。研究发现DBP还参与脂肪酸运输、肌动蛋白清除、活化巨噬细胞(通过DBP-巨噬细胞活化因子)和趋化作用等[3，6]。

2 DBP基因多态性

人类DBP具有高度基因多态性，已有超过120种基因变异体被报道，其中最常见的3种类型是Gc1F、Gc1S、Gc2，它们最初是通过电泳方法发现的，各自的等电点不同，Gc1F、Gc1S和Gc2的等电点为分别为4.94～4.84、4.95～4.85、5.1[8-9]。DBP与维生素D代谢产物的亲和力可能和等电点相关，等电点低的DBP与维生素D代谢产物的亲和力高[8，10]。另外，这些常见等位基因的分布频率有种族、地区差异，且可能与皮肤色素沉着和日照强度相关：色素沉着的(黑色)和角化的(黄色)皮肤的人群中Gc1F等位基因的频率高于白种人，而白种人中Gc1S频率更高[11]。这种种族差异在Powe等[12]的研究中得到进一步证实，在658名黑人纯合子中，3种等位基因纯合子所占的比例依次为Gc1F(92.7%)>Gc1S(5.2%)>Gc2(2.1%)，而在367名白人纯合子中依次为Gc1S(76.0%)>Gc2(18.0%)>Gc1F(6.0%)。此外该研究还发现DBP水平在不同人种间有差异，即黑人的DBP水平低于白人，而DBP基因多态性可以独立解释79.4%的DBP水平差异。实际上这3种分子在结构上的差异很有限，Gc1S、Gc2与Gc1F相比仅是单个核苷酸差异，即单核苷酸多态性(SNPs)。Rs7041和rs4588是DBP基因编码区(第11外显子)常见的两个SNP，rs7041(1296T>G)引起第432位天冬氨酸(Gc1F)变成谷氨酸(Gc1S)，而rs4588(1307C>A)引起第436位苏氨酸(Gc1F)变成赖氨酸(Gc2)[12-13]。由此可见，DBP具有基因多态性，黑人中Gc1F表型更常见，其血清DBP水平较低而与维生素D代谢产物亲和力较高；而白人中Gc1S表型更常见，其血清DBP水平较高。此外最近Moy等[14]对1 380名男性的全基因组关联研究(GWAS)发现了与血清DBP水平高度相关的两个独立的DBP基因SNP，即rs7041(位于外显子区)和rs705117(位于内含子区)，二者的DBP水平均随最小等位基因拷贝增加而降低。综上，DBP基因多态性可能影响DBP水平和亲和力，虽然二者之间的关系尚未完全明确，但对其深入研究有助于了解维生素D的结合、运输以及维生素D状态对机体健康的影响。

3 DBP对血25(OH)D3水平的影响

维生素D对维持骨骼健康至关重要,而它的骨外作用也日益受到重视，维生素D不足对骨骼的影响相对明确，包括佝偻病、骨软化症、骨折等，其他可能与维生素D不足相关的骨外疾病包括糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤、多发性硬化等[15-16]。由于25(OH)D3的半衰期长(15～35 d)及肝脏25羟化酶缺乏激素调节，血浆总25(OH)D3浓度被认为是机体维生素D状态的指标，用于判定维生素D充足与否[17]。血浆25(OH)D3浓度受多种因素影响，如肤色、日照、饮食等，但众多研究显示遗传因素如DBP基因多态性也在其中发挥作用。Wang等[15]对33 996名欧洲血统的受试者进行GWAS，发现DBP基因rs2282679影响维生素D状态，其等位基因C与维生素D不足风险增加相关。Ahn等[16]对4 501名欧洲血统的受试者进行研究，发现DBP基因rs2282679、rs7041、rs1155563与血浆25(OH)D3水平相关，rs2282679的C等位基因与维生素D不足风险增加相关。而McGrath等[18]系统评价亦发现DBP基因rs4588的A等位基因、rs7041的T等位基因与低血浆25(OH)D3水平相关。维生素D缺乏呈世界流行趋势，某些儿童和青少年人群也受到影响，Santos等[19]对巴西南部的198名10～18岁女孩的横断面研究显示，循环25(OH)D3充足(≥75 nmol/L)者仅占9.1%，而维生素D缺乏(<50 nmol/L)者占31.3%，DBP基因rs4588的AA基因型、rs7041的TT基因型以及CT-AT/AT-AT(Gc1F-2/2-2)双体型和低25(OH)D3水平显著相关，即使在调整了年龄和季节后也是如此，所以DBP基因型可能与女性儿童和青少年低25(OH)D3易感性相关。类似地，一项涉及3 129名西非儿童的研究发现其人群中DBP基因型不同，机体25(OH)D3水平不同，Gc1F/Gc1F携带者与25(OH)D3的亲和力最高，其25(OH)D3水平最高[20]。此外，北京协和医院的Xu等[21]对来自北京7个社区的1 494名汉族绝经后女性的研究显示，89.6%的女性维生素D缺乏，DBP基因rs2298849与25(OH)D3水平显著相关，其等位基因G可能是25(OH)D3的保护因素。虽然已有大量研究发现25(OH)D3水平与DBP基因多态性相关，但如何界定维生素D不足或缺乏仍没有定论。研究发现，仅使用血浆总25(OH)D3浓度来界定机体维生素D的状态可能不够科学，如尽管黑人体内总25(OH)D3水平较白人低，但黑人的骨密度确高于白人，且其发生脆性骨折的风险亦低于白人，这难以用总25(OH)D3水平解释[12]。DBP是维生素D及其代谢产物的主要运载蛋白，血浆总25(OH)D3中85%～90%与DBP紧密结合，10%～15%与白蛋白结合，还有不足1%以游离形式存在，后两者一同被称为25(OH)D3的非DBP结合部分[17]。游离激素假说认为与结合蛋白结合激素相对不具有活性，而游离状态的激素可以发挥生物学效应，即某特定激素的生物活性受其游离状态浓度的影响[22]。根据这一假说，非DBP结合部分的25(OH)D3可以发挥生物学效应，称之为功能性25(OH)D3。Powe等[12]研究发现，尽管黑人体内总25(OH)D3水平较白人低，但其DBP水平也较白人低，从而使得二者功能性25(OH)D3的浓度类似，DBP基因多态性的种族差异似乎可以解释这个现象。所以对不同人群体内维生素D状态的判断，应结合血浆25(OH)D3和DBP水平综合评估。功能性25(OH)D3的测量方式有直接测量和间接计算两种，由于前者耗时、耗人力，大多数的研究尚采用间接计算[23]。但Schwartz等[24]的研究显示，间接计算得到的功能性25(OH)D3与直接测量差异较大，更进一步的直接测量方法是非常有必要的。

4 DBP与骨质疏松

DBP与骨质疏松的关系目前尚未完全明确。已有大量研究显示DBP基因多态性与维生素D水平相关，而维生素D对于维持钙磷稳定和骨健康至关重要。此外DBP被B细胞和T细胞的糖苷酶去糖基化后转变成强有力的巨噬细胞活化因子(MAF)，即DBP-MAF或GcMAF[25]。进一步研究发现，DBP-MAF可能是破骨细胞激活剂，接受DBP-MAF治疗的骨硬化症小鼠破骨细胞数量增加[26]。此外，近年来有不少研究探讨DBP基因多态性与骨质疏松的关系。Lauridsen等[27]对丹麦595名45～58岁的围绝经期女性进行DBP表型Gc1-1(Gc1S-1S，Gc1S-1F，Gc1F-1F)、Gc1-2(Gc1S-2，Gc1F-2)、Gc2-2与围绝经期骨折风险的研究，结果显示，3种表型间至少发生1次围绝经期骨折的风险差异很大，在低能量创伤(如站高水平的跌倒)引起的骨折中尤为明显，其中Gc1-1表型最易发生骨折，与Gc1-1表型相比，Gc2-2表型发生围绝经期骨折的相对危险度是0.32(0.13～0.80)，并且发现Gc1-1表型的DBP水平和可溶性CD163(巨噬细胞标记物)水平较Gc2-2表型高，从而推测DBP表型差异可能引起破骨细胞活性不同；但三者在骨密度和骨转换方面无明显差异。另一项对俄罗斯伏尔加-乌拉尔地区绝经年后女性DBP基因(TAAA)n多态性与骨质疏松关系的研究显示，与对照组相比，DBP(TAAA)10基因型者骨折发生率更低，而DBP(TAAA)11基因型者骨折发生率更高。DBP(TAAA)11基因是发生骨折的一个高危标志(OR=1.93，95%CI：1.06～3.48)，并发现与DBP(TAAA)10(TAAA)10和DBP(TAAA)10(TAAA)11基因型者相比，DBP(TAAA)10(TAAA)8基因型者股骨颈和腰椎骨密度有降低趋势[28]。除绝经后女性，老年男性也是骨质疏松的高发人群，Taes等[29]对社区211名男性(>70岁)的研究显示，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多态性对骨密度、骨转换指标无明显影响。然而也有研究得出不同结论，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多态性对DBP水平、骨密度和男性骨折风险有影响。Papiha等[30]对26名男性椎体骨折组和21名男性对照组的研究显示，尽管DBP表型对骨密度无明显影响，但某些特定的(TAAA)(n)-Alu重复序列与骨密度降低和椎体骨折相关，(TAAA)(n)-Alu重复序列为10/8的基因型是椎体骨折组最主要的基因型，该基因型者血浆DBP浓度较高，而腰椎和股骨颈的骨密度较低，从而认为DBP基因(TAAA)(n)-Alu多态性可能对男性血浆DBP水平、骨密度和骨折风险有重要影响。Al-oanzi等[31]研究中也证实，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多态性与骨密度相关，它可能影响骨折风险，其机制可能是血浆DBP浓度改变从而影响游离维生素D浓度。综上，目前关于DBP与骨质疏松、骨折的关系尚无定论，还需要进一步研究。

5 DBP与骨外疾病

研究显示，维生素D不足可能与糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤、多发性硬化等骨外疾病相关。Wang等[32]的一项荟萃分析显示，DBP基因多态性与亚洲人2型糖尿病易感性增加相关，但在白种人中未发现类似的关联。至于心血管疾病方面，Leong等[33]进行了一项孟德尔随机化研究，结果表明DBP与平均动脉压、缺血性卒中、冠心病等无因果关系。Michos等[34]在社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中发现，白人低25(OH)D3水平与冠心病发生相关，但并未发现25(OH)D3与DBP基因型(rs7041、rs4588)之间有关。然而也有研究得出不同结论，Lutsey等[35]对ARIC研究部分人群随访21年，结果显示白人低25(OH)D3与心力衰竭发生相关，而黑人则不存在此相关性，但亚组分析显示，两个种族在具有高DBP水平遗传倾向的人群中低25(OH)D3均与心力衰竭相关。Schneider等[36]研究发现，高DBP水平的遗传易感人群卒中风险可能更高。关于DBP与恶性肿瘤的研究结果也存在争议：Jorde等[37]的研究显示，与Gc1S/1S、Gc2/2表型者相比，DBP的Gc1F/1F表型者恶性肿瘤风险降低23%～26%(P<0.02)，且Gc1F/1F表型的保护作用难以用25(OH)D3水平差异解释。此外Peng等[38]针对中国人的研究显示，DBP基因多态性rs7041可能增加中国人乙肝相关肝癌的易感性。也有报道显示DBP水平可能影响25(OH)D3水平与直肠癌的关系[39]。然而，Weinstein等[40]进行了一项前瞻性研究发现，较高的维生素D水平大大降低结直肠癌风险，但并未发现DBP与其相关。另外，也有研究报道DBP与多发性硬化、慢性阻塞性肺病等有关[41-43]。

总之，DBP具有多种重要的生物学功能，特别是在骨矿盐代谢方面。它是血浆维生素D及其代谢产物最主要的转运蛋白，目前认为与DBP结合的25(OH)D3不能被靶组织利用，而非DBP结合的部分(包括与白蛋白结合的和游离的部分)可以发挥生物学效应，所以即使血清总25(OH)D3水平相同，由于个体间DBP水平或亲和力等的差异，其功能性25(OH)D3的状态可能大不相同。值得注意的是DBP具有高度基因多态性，除了常见的3个分子形式Gc1F、Gc1S、Gc2，还有超过120种罕见的变异类型已被发现。此外，DBP基因多态性存在种族差异，并且基因多态性可能影响DBP浓度、DBP与25(OH)D3亲和力等，从而影响功能性25(OH)D3的状态，进一步可能影响骨健康。但目前对于功能性25(OH)D3的测量、DBP与骨健康的关系等仍有待更多更深入的研究。此外，DBP与骨外疾病的关系也日益受到人们的重视，如糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤、多发性硬化等，但目前多为观察性研究，且结果存在争议，有待更进一步的研究。

[1] 刘秀. 维生素D结合蛋白的研究现状[J]. 生命的化学(中国生物化学会通讯), 1993,14-16.

[2] Daiger SP, Schanfield MS, Cavalli-Sforza LL. Group-specific component (Gc) proteins bind vitamin D and 25-hydroxyvitamin D[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1975,72(6):2076-2080.

[3] Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR,et al. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism[J].Clin Chim Acta,2006,372(1-2):33-42.

[4] Safadi FF,Thornton P,Magiera H,et al. Osteopathy and resistance to vitamin D toxicity in mice null for vitamin D binding protein[J].J Clin Invest,1999,103(2):239-251.

[5] Bouillon R, Van Assche FA, Van Baelen H,et al. Influence of the vitamin D-binding protein on the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Significance of the free 1,25-dihydroxyvitamin D3concentration[J].J Clin Invest,1981,67(3):589-596.

[6] White P,Cooke N. The multifunctional properties and characteristics of vitamin D-binding protein[J].Trends Endocrinol Metab,2000,11(8):320-327.

[7] Cooke NE,Haddad JG. Vitamin D binding protein (Gc-globulin)[J].Endocr Rev,1989,10(3):294-307.

[8] Arnaud J,Constans J. Affinity differences for vitamin D metabolites associated with the genetic isoforms of the human serum carrier protein (DBP)[J].Hum Genet,1993,92(2):183-188.

[9] Cleve H,Constans J. The mutants of the vitamin-D-binding protein: more than 120 variants of the GC/DBP system[J].Vox Sang,1988,54(4):215-225.

[10] Braun A,Brandhofer A, Cleve H. Interaction of the vitamin D-binding protein (group-specific component) and its ligand 25-hydroxy-vitamin D3: binding differences of the various genetic types disclosed by isoelectric focusing[J].Electrophoresis,1990,11(6):478-483.

[11] Kamboh MI, Ferrell RE. Ethnic variation in vitamin D-binding protein (GC): a review of isoelectric focusing studies in human populations[J].Hum Genet,1986,72(4):281-293.

[12] Powe CE, Evans MK, Wenger J,et al. Vitamin D-binding protein and vitamin D status of black Americans and white Americans[J].N Engl J Med,2013,369(21):1991-2000. DOI: 10.1056/NEJMoa1306357.

[13] Malik S, Fu L, Juras DJ,et al. Common variants of the vitamin D binding protein gene and adverse health outcomes[J].Crit Rev Clin Lab Sci,2013,50(1):1-22. DOI: 10.3109/10408363.2012.750262.

[14] Moy KA, Mondul AM, Zhang H,et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D-binding protein[J].Am J Clin Nutr, 2014,99(6):1424-1431. DOI: 10.3945/ajcn.113.080309.

[15] Wang TJ, Zhang F, Richards JB,et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study[J].Lancet,2010,376(9736):180-188.DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60588-0.

[16] Ahn J, Yu K, Stolzenberg-Solomon R,et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels[J].Hum Mol Genet,2010,19(13):2739-2745.DOI: 10.1093/hmg/ddq155.

[17] Yousefzadeh P, Shapses SA, Wang X. Vitamin D binding protein impact on 25-hydroxyvitamin D levels under different physiologic and pathologic conditions[J]. Int J Endocrinol,2014,2014:981581. DOI: 10.1155/2014/981581.

[18] McGrath JJ, Saha S, Burne TH,et al. A systematic review of the association between common single nucleotide polymorphisms and 25-hydroxyvitamin D concentrations[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2010,121(1-2):471-477.DOI: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.073.

[19] Santos BR, Mascarenhas LP, Boguszewski MC,et al. Variations in the vitamin D-binding protein (DBP) gene are related to lower 25-hydroxyvitamin D levels in healthy girls: a cross-sectional study[J].Horm Res Paediatr,2013,79:162-168. DOI: 10.1159/000348847.

[20] Braithwaite VS, Jones KS, Schoenmakers I,et al. Vitamin D binding protein genotype is associated with plasma 25OHD concentration in West African children[J].Bone,2015,74:166-170. DOI: 10.1016/j.bone.2014.12.068.

[21] Xu W, Sun J, Wang W,et al. Association of genetic variants of vit D binding protein (DBP/GC) and of the enzyme catalyzing its 25-hydroxylation (DCYP2R1) and serum vit D in postmenopausal women[J].Hormones (Athens),2014,13(3):345-352. DOI: 10.14310/horm.2002.1484.

[22] Mendel CM.The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model[J].Endocr Rev,1989,10(3):232-274.

[23] Chun RF,Peercy BE,Orwoll ES,et al. Vitamin D and DBP: the free hormone hypothesis revisited[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2014,144 Pt A:132-137. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.012.

[24] Schwartz JB, Lai J, Lizaola B,et al. A comparison of measured and calculated free 25(OH) vitamin D levels in clinical populations[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5):1631-1637. DOI: 10.1210/jc.2013-3874.

[25] Yamamoto N, Kumashiro R. Conversion of vitamin D3 binding protein (group-specific component) to a macrophage activating factor by the stepwise action of beta-galactosidase of B cells and sialidase of T cells[J].J Immunol,1993,151(5):2794-2802.

[26] Schneider GB, Benis KA, Flay NW,et al. Effects of vitamin D binding protein-macrophage activating factor (DBP-MAF) infusion on bone resorption in two osteopetrotic mutations[J].Bone,1995,16(6):657-662.

[27] Lauridsen AL,Vestergaard P,Hermann AP,et al. Female premenopausal fracture risk is associated with gc phenotype[J].J Bone Miner Res,2004,19(6):875-881.

[28] Khusainova RI, Seleznyova LI, Mal'tsev AV,et al. Associations between vitamin D-binding protein (DBP) gene polymorphism (TAAA)n and development of osteoporosis in the Volga-Ural region of Russia[J].Bull Exp Biol Med,2014,157(2):253-257. DOI: 10.1007/s10517-014-2538-5.

[29] Taes YE, Goemaere S, Huang G,et al. Vitamin D binding protein, bone status and body composition in community-dwelling elderly men[J].Bone,2006,38(5):701-707.

[30] Papiha SS, Allcroft LC, Kanan RM,et al. Vitamin D binding protein gene in male osteoporosis: association of plasma DBP and bone mineral density with (TAAA)(n)-Alu polymorphism in DBP[J].Calcif Tissue Int,1999,65(4):262-266.

[31] Al-oanzi ZH, Tuck SP, Mastana SS, et al.Vitamin D-binding protein gene microsatellite polymorphism influences BMD and risk of fractures in men[J]. Osteoporos Int,2008,19: 951-960.

[32] Wang G, Li Y, Li L,et al. Association of the vitamin D binding protein polymorphisms with the risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis[J].BMJ Open,2014,4(11):e005617. DOI: 10.1136/bmjopen-2014-005617.

[33] Leong A, Rehman W, Dastani Z,et al. The causal effect of vitamin D binding protein (DBP) levels on calcemic and cardiometabolic diseases: a Mendelian randomization study[J].PLoS Med,2014,11(10):e1001751. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001751. eCollection 2014.

[34] Michos ED, Misialek JR, Selvin E,et al. 25-hydroxyvitamin D levels, vitamin D binding protein gene polymorphisms and incident coronary heart disease among whites and blacks: The ARIC study[J].Atherosclerosis,2015,241(1):12-17.DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.803.

[35] Lutsey PL, Michos ED, Misialek JR,et al. Race and vitamin D binding protein gene polymorphisms modify the association of 25-hydroxyvitamin D and incident heart failure: The (ARIC AtheroSclerosis Risk in Communities) Study[J].JACC Heart Fail, 2015,3(5):347-356. DOI: 10.1016/j.jchf.2014.11.013.

[36] Schneider AL, Lutsey PL, Selvin E,et al. Vitamin D, vitamin D binding protein gene polymorphisms, race and risk of incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study[J].Eur J Neurol,2015,22(8):1220-1227.DOI: 10.1111/ene.12731.

[37] Jorde R, Schirmer H, Wilsgaard T,et al. The DBP phenotype Gc-1f/Gc-1f is associated with reduced risk of cancer. The Troms Study[J].PLoS One,2015,10(5):e0126359. DOI: 10.1371/journal.pone.0126359. eCollection 2015.

[38] Peng Q, Yang S, Lao X,et al. Association of single nucleotide polymorphisms in VDR and DBP genes with HBV-related hepatocellular carcinoma risk in a Chinese population[J].PLoS One,2014,9(12):e116026. DOI: 10.1371/journal.pone.0116026.

[39] Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM,et al. Serum vitamin D, vitamin D binding protein, and risk of colorectal cancer[J].PLoS One,2014,9(7):e102966.DOI:10.1371/journal.pone.0102966.

[40] Weinstein SJ, Purdue MP, Smith-Warner SA,et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin D binding protein and risk of colorectal cancer in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial[J].Int J Cancer,2015,136(6):E654-E664. DOI: 10.1002/ijc.29157.

[41] Rinaldi AO, Sanseverino I, Purificato C,et al. Increased circulating levels of vitamin D binding protein in MS patients[J].Toxins (Basel),2015,7(1):129-137. DOI: 10.3390/toxins7010129.

[42] Perga S, Giuliano Albo A, Lis K,et al. Vitamin D binding protein isoforms and apolipoprotein E in cerebrospinal fluid as prognostic biomarkers of multiple sclerosis[J].PLoS One,2015,10(6):e0129291.DOI:10.1371/journal.pone.0129291.

[43] Xiao M, Wang T, Zhu T,et al. Dual role of vitamin D-binding protein 1F allele in chronic obstructive pulmonary disease susceptibility: a meta-analysis[J].Genet Mol Res,2015,14(2):3534-3540. DOI: 10.4238/2015.

ResearchprogressofvitaminDbindingprotein

FengJuan,XiaWeibo.

KeyLaboratoryofEndocrinologyofTheMinistryofHealth,DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

XiaWeibo,Email:xiaweibo@medmail.com.cn

Vitamin D binding protein (DBP), originally known as group-specific component(Gc-globulin), is a multifunctional glycoprotein with high polymorphism.In addition，the polymorphism may influence the level of DBP and its affinity with vitamin D and its metabolites，which may eventually influence the level of functional 25-hydroxyvitamin D3.DBP not only has an association with osteoporosis, but also with a variety of diseases outside bone.

Vitamin D binding protein; Gene; Polymorphism; Vitamin D; Osteoporosis

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.017

100730 中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，卫生部内分泌重点实验室

夏维波，Email：xiaweibo@medmail.com.cn

2015-05-27)