遗传性肾性尿崩症的药物治疗

郭伟红 李强 朱梅

·综述·

遗传性肾性尿崩症的药物治疗

郭伟红 李强 朱梅

遗传性肾性尿崩症由精氨酸加压素受体2(AVPR2)或水通道蛋白-2(AQP2)基因突变引起。 目前临床治疗主要是改善多饮、多尿的症状。随着对发病机制研究的不断深入，新型药物如AVPR2激动剂和拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、他汀类、前列腺素E受体激动剂等，通过改善突变的AVPR2/AQP2在细胞内的合成、修饰、表达等达到治疗的目的。

遗传性肾性尿崩症；精氨酸加压素受体2；水通道蛋白-2

遗传性肾性尿崩症(CNDI)是一组遗传异质性疾病，约占所有肾性尿崩症患者的10%，其发病机制主要是肾脏远端肾小管和集合管对精氨酸加压素(AVP)不敏感，水重吸收功能障碍、不能浓缩尿液，临床表现为肾脏排出大量低渗尿液及继发性多饮为特点的一组疾病[1]。目前文献已报道的CNDI相关致病基因主要有两类：AVP受体2 (AVPR2)突变所致的X-连锁隐性CNDI和水通道蛋白-2(AQP2)基因突变所致的常染色体显性或隐性CNDI。肾小管水重吸收主要是AVP与AQP2结合后通过一系列信号通路使AQP2磷酸化，水通道形成、水重吸收。AQP2突变可使突变受体合成异常、与AVP结合异常、突变受体异常定位于胞浆内囊泡结构中(除内质网与高尔基复合体)等；AQP2基因突变可导致编码的AQP2异常折叠，滞留在内质网中进而被蛋白酶体降解、不能磷酸化形成水通道[2]。近年来随着对CNDI病因研究的深入，其治疗亦出现了迅速发展。本文就CNDI的治疗药物研究进展作一综述。

1 传统治疗

传统的治疗主要是针对改善多饮、多尿症状，采用低钠饮食、补充水分防止脱水，定时排尿以避免泌尿系统相关并发症。药物治疗包括氢氯噻嗪、吲达帕胺、阿米洛利等，其作用机制可能是通过排钠而降低血渗透压使口渴减轻，饮水量减少，同时因血容量减少而减少肾小球滤过率；另一方面，血钠降低、肾小球滤过钠减少，使远曲肾小管重吸收钠增多，尿量减少[3]。权衡药物利弊，成人推荐一线方案为氢氯噻嗪和阿米洛利联合治疗，可使患者尿量减少50%，并可避免低血钾等电解质紊乱的风险，耐受性较好，可作为CNDI长期治疗的一种选择[4]。但药物使用一段时间后临床效果会下降，建议间断使用。

2 AVPR2激动剂和拮抗剂

2.1 细胞渗透性AVPR2拮抗剂 这是基于帮助AVPR2在内质网折叠、逃离内质网的控制系统，使AVPR2到达细胞膜基底侧并被内源性AVP激活。此方法已经被用于药物伴侣及其他非特异的帮助蛋白折叠的化合物，例如甘油和二甲亚砜[5]。

SR121463和VPA-985即为细胞膜渗透性AVPR2拮抗剂，也是一种药物伴侣，可使潴留在内质网的突变受体AVPR2稳定表达于细胞膜表面，但不干扰正常受体的合成与成熟[6]。其他抗剂包括瑞考伐普坦/SR49059 (V1a受体拮抗剂，与AVPR2有中等亲和力)，YM087(考尼伐普坦，可以与V1a和AVPR2结合的拮抗剂)，莫扎伐普坦/OPC31260和托伐普坦/OPC41061(高亲和力的AVPR2拮抗剂)[5]。SR49059是一个潜在的未来可能治疗X-连锁CNDI的药物。但因其应用后具有某些不良反应，未来的研究将对其进行进一步改进[7]。

药物伴侣的局限性在于其作用很大程度上依赖AVPR2基因突变的性质。不同的突变可能需要不同的化合物。其次，如果化合物不能完全选择性地激动AVPR2，结合其他受体的不良反应就会显现出来(如结合V1a受体出现的扩张血管的不良反应)。第三，需要足够多的受体结合并容易从受体释放，这也是在治疗方面的一个弱点。第四，激活的AVPR2与AVP结合后，通过诱导受体内在化及传递、在溶酶体降解等，促进信号终止。

另一种使AVPR2在细胞膜表面表达的方法是通过细胞渗透性AVPR2拮抗剂，帮助AVPR2折叠和在细胞表面表达。尽管如此，AVPR2一旦插入细胞膜上，AVPR2拮抗剂需要移除，以便AVP-AVPR2结合并启动信号通路。在某些情况下，细胞渗透性激动剂不需要从受体中释放，也能帮助AVPR2折叠、促进其达到细胞膜，启动正常信号传导[8]。

2.2 细胞渗透性AVPR2激动剂 细胞膜渗透性AVPR2激动剂可以与细胞内的突变AVPR2结合，在不改变细胞膜表达的情况下激活信号转导[9]。其须具备以下特点：能进入细胞内，结合突变的AVPR2受体，激活cAMP，并可能使AVPR2易位[8-9]。虽然此类激动剂在突变的AVPR2错误折叠和定位上不一定是必须，但一些激动剂能改变AVPR2在细胞膜的表达，出现意想不到的作用，如对β抑制素的拮抗效应，使AVPR2信号下调[10]。化合物MCF14，MCF18，MCF57均是AVPR2高亲和力的激动剂，能诱导受体成熟、易位、激活cAMP反应[10]。此外，这些化合物通过抑制素并没有诱导受体内在化。其他化合物包括VA999088, VA999089和OPC51803有AVPR2激动剂的作用，也并没有使其在细胞膜表达增加[9]。Erdélyi等[11]证实中等剂量的dVAVP(选择性V2R激动剂)可激活N321K突变的N321K-V2R，进而诱导下游cAMP信号通路，较好的改善多饮、多尿症状，并且没有明显的与V1R结合引起的收缩血管的不良反应。

3 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂

3.1 激活cGMP通路 硝普钠、L-精氨酸、心钠素可增加细胞内的cGMP水平，也能增加AQP2在顶膜的数量[12]。体内和体外实验表明，选择性cGMP PDE5抑制剂枸橼酸西地那非(伟哥)可阻止cGMP降解，使AQP2在细胞膜表达增加。最近有实验表明，枸橼酸西地那非可缓解锂诱导的CNDI的多尿症状[13]。然而，在对小部分CNDI患者应用枸橼酸西地那非进行临床试验时，没有观察到明显的尿量减少、尿渗透压增加。

3.2 激活cAMP通路 PDE4抑制剂咯利普兰可增加常染色体显性CNDI小鼠模型的尿渗透压。而PDE3和PDE5抑制剂没有显著效果。咯利普兰的作用可能是增加了cAMP水平，进而导致AQP2磷酸化和异位增加。因为PDEs几乎在所有细胞类型中大量存在，因此治疗CNDI的PDE抑制剂的作用需要进一步明确，如确定对尿量的长期影响，对其他细胞PDE抑制的影响及持续治疗的不良反应。临床上，应用咯利普兰治疗2例因AVPR2基因突变引起的CNDI的男性患者，没有看到明显的症状减轻。据此推测人类和小鼠AMP代谢可能不同，选择性PDE4抑制剂可能更合适。另一种方法是应用降钙素。降钙素通过七个跨膜受体起作用，七个跨膜受体与GαS结合可增加细胞内的AQP2水平。体内和体外实验已证实降钙素通过cAMP调节机制诱导AVPR2在胞膜积聚[14]。

4 他汀类

用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物已经被推荐用于治疗CNDI。辛伐他汀急性暴露于人工培养的细胞和从伯瑞特波罗大鼠(Brattleboro rats)分离的肾脏切片时可看到顶膜AQP2表达增加[15-16]。已报道氟伐他汀和洛伐他汀均可诱导肾MCD4细胞系顶端质膜AQP2的表达增加[17]。在小鼠中，氟伐他汀以AVP依赖的方式，增加AQP2的表达和肾脏水的重吸收[17-18]。其分子机制尚未完全阐明，可能是多种间接效应，如改变Rho-家族蛋白的异戊烯化，进而参与AQP2的转运和细胞骨架的调整[12,17]。

5 前列腺素类

研究表明，前列腺素E(PGE)2受体激动剂能使AQP2内化，减少多尿[19-20]。PGE2的受体亚型(EP)4前列腺素受体激动剂[ONO-AE-329 (ONO)]可能成为治疗X连锁CNDI的药物。在X连锁CNDI小鼠模型中，ONO化合物可短暂的增加尿渗透压，减少尿量，减轻肾盂扩张[19]。长远看，ONO化合物可增加AQP2蛋白的表达。其他特异激动剂EP2布他前列素(butaprost) 和EP4 (CAY10580)可增加MDCK细胞AQP2的转运[20]。同样，在X连锁CNDI小鼠模型中，布他前列素可使尿量减少，使尿渗透压增加至少65%。EP2和(或)EP4因具有良好的选择性表达能力及抵抗AVP刺激诱导的受体内化作用，可能成为CNDI最有希望的治疗靶点[21]。同时须应用EP3拮抗剂抑制PGE2的不良反应。

6 热休克蛋白90(Hsp90)

Hsp90是一种分子伴侣，可帮助蛋白质正确折叠[5]。Yang等[22]报道了在常染色体隐性遗传的CNDI小鼠模型中(为AQP2-T126M突变，突变后AQP2蛋白仍保留在内质网)，Hsp90抑制剂17AAG可使突变的细胞AQP2功能部分恢复，可能是17AAG协助AQP2-T126M从内质网脱离，进入高尔基复合体中，参与后续蛋白成熟修饰；或直接作用于含有突变AQP2异源四聚体水通道蛋白，避免其被进一步降解。另外，Hsp90还存在一些问题，如增加细胞内钙水平、干扰线粒体平衡与促进其诱导细胞凋亡等[23]。

7 其他

由于AQP2基因突变引起的某些CNDI仍然有运输水的能力，使一个无功能或易位的AVPR2诱导AQP2在顶膜积聚，是一个治疗X连锁CNDI的潜在方法。此外，绕过AVPR2通路的治疗方法对某些获得性CNDI也有效[11]。

综上所述，CNDI传统治疗方法效果个体差异大，需间断治疗，临床症状不能完全缓解。目前随着分子生物学研究技术的不断进步，AVPR2激动剂和拮抗剂、药物伴侣、PDE抑制剂及他汀类新作用的发现等从病因角度给CNDI的治疗带来新的希望，可在一定程度上缓解患者的临床症状，提高生活质量，但其临床疗效和安全性仍需进一步评估。

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Drugtreatmentofcongenitalnephrogenicdiabetesinsipidus

GuoWeihong*,LiQiang,ZhuMei.

*DepartmentofEndocrinology,TheGeneralHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China

ZhuMei,Email:meichuqin@163.com

Congenital nephrogenic diabetes insipidus is caused by mutations of Arginine vasopressin receptor 2(AVPR2)/Auqaporin-2(AQP2). The current clinical treatment is aimed at improving symptoms of polydipsia, polyuria. With the deepening research on the pathogenesis, AVPR2 agonists and antagonists, phosphodiesterase antagonists, statins, prostaglandin E receptor agonists can improve mutational AVPR2/AQP2 in synthesis, modification, expression in cells, so achieve the goal of treatment.

Congenital nephrogenic diabetes insipidus; Arginine vasopressin receptor 2; Auqaporin-2

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.10

300052 天津医科大学总医院内分泌代谢病科(郭伟红， 朱梅)；300010 天津海河医院普外科(李强)

朱梅，Email: meichuqin@163.com

2015-06-04)