卵巢癌循环肿瘤细胞的生物学特性及其临床应用进展

孙昱 符达 刘兴党

200040上海，复旦大学附属华山医院核医学科

卵巢癌循环肿瘤细胞的生物学特性及其临床应用进展

孙昱 符达 刘兴党

200040上海，复旦大学附属华山医院核医学科

卵巢癌病死率在妇科生殖系统恶性肿瘤中位居第一位，卵巢癌早期无特异性症状，就诊时多数已为晚期，卵巢癌患者高病死率的主要原因是复发和转移。外周血循环肿瘤细胞在肿瘤的复发和转移过程中起重要作用。近年来，循环肿瘤细胞已广泛应用于多种恶性肿瘤的诊断和预后评估。笔者就卵巢癌患者外周血循环肿瘤细胞的生物学特性和应用进展作一综述。

卵巢肿瘤；肿瘤循环细胞；生物学特性；诊断；预后评估

卵巢癌是妇科生殖系统的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三位，但其病死率在妇科生殖系统疾病中占第一位。卵巢位于盆腔深处，早期无特异性症状，就诊时多数患者已为晚期。晚期患者的5年生存率仅为20%～30%[1]，其高病死率的主要原因是复发和转移。外周血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）在转移和复发过程中起着重要作用。早在1869年，Ashworth在1例癌症死亡患者的外周血中发现了类似肿瘤细胞的细胞，并首次提出了CTCs的概念[2]。由于外周血中CTCs的数量稀少，每106～107个单核细胞中才发现1个CTCs，因此对检测CTCs的特异度和灵敏度有极高的要求。近年来，检测技术蓬勃发展，检测的灵敏度和特异度也逐渐提高，检测方法主要是基于CTCs的生物学特性，目前CTCs已广泛应用于临床，许多学者在不同的癌症疾病中做了关于CTCs的研究[3-5]。有学者发现，CTCs对卵巢癌的早期诊断、预后评估等有重要价值[6-8]。本文就卵巢癌CTCs的生物学特性及其应用进展作一综述。

1 CTCs的生物学特性

1.1 CTCs的形态特征

CTCs是原发肿瘤细胞脱落，直接或经淋巴系统间接进入外周血，因此其具有原发肿瘤的形态特性，例如核质比高、直径较白细胞大、胞核呈颗粒状或斑点状等[9]。Vona等[10]对多种癌细胞系和外周血单核细胞进行细胞面积比较发现，癌细胞系的面积范围为396～796 μm2，均大于外周血单核细胞系。Choi等[11]对卵巢癌细胞系OVCAR-3进行研究发现，癌细胞的体积大于白细胞，其直径为16～25 μm，而白细胞的直径为7.3～11.2 μm，该研究利用癌细胞直径大于白细胞的特性对外周血中CTCs进行检测，其有效率可达88%。

1.2 CTCs与上皮间质转化（epithelialtomesenchymal transition，EMT）

肿瘤细胞从原发肿瘤脱落进入外周血需要经过EMT。EMT是上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的过程，它是CTCs形成的关键步骤。EMT后的CTCs迁移和侵袭能力增强，在EMT过程中，上皮细胞失去极性，与周围细胞接触减少，细胞间连接破坏，细胞内肌动蛋白骨架重组，表现为细胞角蛋白（cytokeratins，CK）下调和波形蛋白上调。EMT过程中还分泌大量的基质金属蛋白酶，作用于细胞外间质，使肿瘤细胞更容易离开所在部位和移走，进而向邻近组织侵袭或者进入血管并向远处转移[12]。CKs是上皮细胞中间纤维的主要组成蛋白，其对上皮细胞及组织的稳定性和完整性具有重要功能。角蛋白可分为Ⅰ型酸性角蛋白和Ⅱ型中性角蛋白，Ⅰ型包括K9、K10、K12-K20、K31、K32等；Ⅱ型包括K1-K5、K7、K8、K71-K80等。角蛋白在不同肿瘤组织中存在特异性表达，多数腺癌表达单层上皮角蛋白K8、K18和K19，而K7、K20的表达是不相同的，在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等中，K20的表达较低，而大部分大肠腺癌中，K7表达相对较低[13]。孙凯旋等[14]对54例卵巢上皮性癌和24例卵巢良性肿瘤患者手术切除病灶，并进行CK7的免疫组化分析发现，85.19%卵巢癌表达CK7，而良性肿瘤仅有16.67%表达CK7。孙红敏等[15]对原发卵巢癌、结肠转移性卵巢癌及原发结肠性腺癌组织中CK7和CK20进行分析发现，3种癌组织表达CK7的阳性率分别为95.6%、13.3%和20.0%，表达CK20的阳性率分别为33.3%、86.7%和90%。Juson等[16]应用CK7及CK20检测卵巢癌患者血液中的CTCs。因此，研究提示CK7和CK20可以用来检测卵巢癌患者外周血中的CTCs。

1.3 卵巢癌患者CTCs分子特性

1.3.1 上皮细胞黏附分子（epithelial cellular adhesion molecule，EpCAM）

EpCAM是上皮细胞跨膜糖蛋白，可在人上皮性肿瘤中表达，如结肠、乳腺、前列腺、肝脏、卵巢等肿瘤，但在血细胞中不表达。因此，EpCAM可以作为检测外周血中CTCs的分子标志物。目前，唯一被美国食品药品监督管理局认证的用于检测CTCs的CellSearch系统正是基于该原理运行的。Poveda等[6]用该检测方法对672例经药物治疗的卵巢癌患者进行研究发现，外周血CTCs≥2个/ml的患者比CTCs＜2个/ml的患者的无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）要短。其他研究也有用EpCAM来检测CTCs[8，17-18]。但是，最近有研究发现，某些侵袭性肿瘤细胞在进行EMT过程中会丢失EpCAM，这就导致了检测CTCs的不准确性[11]。

1.3.2 切除修复交叉互补蛋白1（excisionrepaircrosscomplement group 1，ERCC1）

铂类药物通过与DNA形成加合物而杀伤肿瘤细胞，细胞内的核酸切除修复系统负责修复铂类药物所造成的损伤，该系统至少涉及16个基因，其中最关键的是ERCC1基因。ERCC1负责识别加合物并将其切除，进而启动DNA修复机制以修复DNA损伤[19]。蒋胜等[19]对63例卵巢癌患者的癌组织总RNA进行分析发现，ERCC1 mRNA表达水平能够预测上皮性卵巢癌患者的化疗反应性及术后生存期，ERCC1表达水平高意味着患者更有可能对化疗耐药，并且生存时间要明显短于低水平表达组。基于这一点，Kuhlmann等[20]研究分析CTCs上ERCC1的表达是否可以作为铂耐药的血液标志，结果发现，ERCC1阳性的CTCs不仅是铂耐药的独立预测因子，而且还是OS和PFS的独立预测因子。

1.3.3 亲环素C（cyclophilin C，PPIC）

基于EpCAM的检测在CTCs方面有局限性，Obermayr等[21]通过对比卵巢癌患者的癌组织、外周血样本和健康者的外周血样本，发现11个CTCs标记候选基因，其中PPIC表达量最高，在49例基础治疗前和19例化疗后的CTCS阳性患者中，发现PPIC过表达的比例分别为69%和68%，而EpCAM的阳性率仅为8%和4%。化疗后，铂耐药的患者比铂敏感的患者更能检测到PPIC阳性的CTCs。因此，化疗后6个月检测到PPIC阳性的CTCs是短期无病生存（disease free survival，DFS）和OS的独立预测因子，而治疗前PPIC阳性的CTCS与生存期无关。PPIC阳性的CTCs可以作为铂耐药及治疗后DFS和OS的预测因子。

1.3.4 叶酸受体

最近的免疫组化分析表明，90%的卵巢癌和子宫内膜癌患者的癌组织过表达维生素叶酸受体，而大部分正常组织中缺乏叶酸受体或者表达不能进入循环系统的叶酸受体。1个卵巢癌细胞平均有100～300万个叶酸受体，而1个正常细胞叶酸受体的数量＜50 000个。在血液样本中检测CTCs更为重要的原因是除了一些激活的单核细胞的亚型会表达功能性叶酸受体外，没有其他的非恶性肿瘤细胞会表达功能性叶酸受体。这种差异可以用来区分CTCs和外周血单核细胞[22]。He等[22]正是通过此差异对20例卵巢癌患者和16名健康对照者进行CTCs的检测，发现在18例卵巢癌患者中检测出了CTCs，平均值为222个/ml，中位数为15个/ml，最大值为3118个/ml，而16名健康对照者外周血中的CTCs数量微乎其微，平均为0．4个/ml，中位数为0．3个/ml，最大值为1．5个/ml。

1．3．5 黏蛋白1（mucin 1，MUC1）

MUC1是一种高度糖基化的1型转膜糖蛋白，这种糖蛋白以变异形式在恶性肿瘤的细胞表面过度表达，肿瘤相关性MUC1蛋白结构不同于正常组织的MUC1蛋白结构。MUC1在正常上皮组织中起重要保护作用，在肿瘤中可抑制细胞与细胞间的黏附，可使肿瘤细胞从肿瘤细胞巢中逃逸而形成继发转移灶[23]。MUC1蛋白在正常的卵巢上皮中很少表达，而当卵巢肿瘤从良性转为恶性时，MUC1表达上调[24]。Wang等[25]对42个原发性上皮卵巢癌手术病灶和30个相对应的腹腔转移病灶、60例石蜡包埋卵巢癌病灶、20例宫颈癌患者的正常卵巢组织进行MUC1的免疫组化分析发现，92%原发性卵巢癌病灶、90%相关的转移病灶、95%的石蜡包埋卵巢癌病灶有MUC1表达，而正常卵巢组织中仅5%有MUC1表达，说明MUC1在卵巢癌原发和转移部位高表达。该研究还发现MUC1与肿瘤分期、分级、残留病变和腹水有关。Feng等[23]对23例良性卵巢肿瘤和45例卵巢癌患者进行研究发现，90%的浆液性卵巢癌患者表达MUC1，并且MUC1的表达水平与组织分级和分期有关，MUC1表达越高，预后越不好。CTCs为原发肿瘤脱落而成，在卵巢癌患者外周血的CTCs中也表达MUC1。Aktas等[18]通过联合检测EpCAM、MUC1、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）对122例卵巢癌患者外周血中CTCs进行分析发现，治疗前19%的患者检测出CTCs，Ep-CAM、MUC1、HER2和CA125的表达率分别是31%、50%、31%及50%；化疗后27%的患者检测出CTCs，而EpCAM、MUC1、HER2和CA125的表达率分别为68%、47%、21%及37%。治疗前MUC1的表达率高于EpCAM，化疗后MUCI高于CA125，因此可以用MUC1来检测卵巢癌外周血中的CTCs。另有报道，MUC16也可作为检测上皮性卵巢癌患者CTCs的标志物[26]。

综上所述，通过检测外周血CTCs表面的上皮细胞黏附分子、ERCC1、PPIC、叶酸受体和MUC1等检测卵巢癌患者CTCs，但在临床上使用ERCC1并不多，仍需要更多的研究进行验证。

2 CTCs在卵巢癌中的临床应用

2．1 CTCs在卵巢癌诊断中的应用

CTCs为原发肿瘤脱落进入外周血循环系统，在外周血中检测到CTCs有助于原发肿瘤的诊断。He等[27]报道了1例卵巢癌锁骨下淋巴结转移的病例，该患者主诉右侧颈部摸到逐渐增大的肿块，无其他不适症状，对该患者进行了CTCs的检测，在7．5 ml血液中发现了3个CTCs，CTCs表达EpCAM和角蛋白8、18和19，由此判断原发肿瘤为低分化转移性腺瘤，并结合其他检测从而确诊，研究表明CTCs在诊断原发肿瘤方面具有重要作用。Ning等[7]对16例浆液性卵巢癌、5例非浆液性卵巢癌和21例卵巢子宫内膜异位患者进行研究发现，81．3%的浆液性卵巢癌患者CTCs为阳性，数量为3～40个/3．75 ml，60%非浆液性卵巢癌患者外周血中含有2个/ml，而良性卵巢疾病的患者外周血中没有发现CTCs。在Fan等[28]研究中同样发现，60．6%的卵巢癌患者外周血中检测出CTCs，而在良性疾病的患者中并没有检测到CTCs。该研究还发现卵巢癌Ⅲ和（或）Ⅳ期患者比Ⅰ和（或）Ⅱ期患者外周血中平均CTCs数量多（41．3 vs．6．0个/ml），Ⅲ和（或）Ⅳ期和Ⅰ和（或）Ⅱ期患者CTCs的阳性率分别是73．1%和10．0%。其他研究也发现CTCs与肿瘤分期有关，晚期患者要比早期患者的CTCs阳性率高[8]，但在Liu等[29]和Judson等[16]研究中并没有发现CTCs与肿瘤分期、组织学类型等有关。

2．2 CTCs在卵巢癌患者预后评估中的作用

卵巢癌患者的预后和铂类抗肿瘤药物的疗效与许多因素有关。目前众多的研究提示，CTCs可以判断预后，评价铂类抗肿瘤药物的疗效。Poveda等[6]对216例I期含铂化疗失败的患者进行研究发现，CTCs≥2个/ml的患者比CTCs＜2个/ml的患者的PFS和OS短。Pearl等[8]发现侵入性循环肿瘤细胞比CA125能更好地预测卵巢癌患者的PFS和OS。在辅助治疗卵巢癌6个月后CTCs可以作为DFS和OS的独立预测因子[21]。但也有研究者报道，CTCs与OS、PFS无关[16，29-30]。Fan等[28]研究发现，虽然CTCs与OS没有关系，但是却与DFS有关，外周血中CTCs数量越多，DFS越短。因此，CTCs在卵巢癌患者预后评估中的应用还不是非常确定，仍需要进一步研究。在 Obermayr等[21]研究中发现，PPIC阳性的CTCs在铂耐药的患者中比铂敏感的患者更常见。另一项研究发现，ERCCI阳性的CTCs是铂耐药的独立预测因子。因此，用某些特定分子检测CTCs可以评价铂类抗肿瘤药物的疗效[20]。

3 结语

外周血CTCs的检测已经应用于诊断卵巢癌和预后评估，目前用于富集和检测CTCs的方法有很多，主要是通过CTCs的生物学特性进行富集检测，虽然文章中报道了许多用于检测CTCs的分子标志物，但是没有被广泛认可，仍需要更多的研究验证这些分子的作用，并需要研究者发现更多有效的分子标志物。多数文献报道CTCs与肿瘤分期、OS、PFS、DFS等有关，但仍有部分文献报道是无关的，因此需更进一步研究。

利益冲突 本综述由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 孙昱负责研究实施，论文撰写；符达负责文章修改；刘兴党负责研究命题的提出及最终版本修订。

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Progress in biological characteristics and clinical application of circulating tumor cells in ovarian cancer

Sun Yu,Fu Da,Liu Xingdang
Department of Nuclear Medicine,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Liu Xingdang,Email:xingdliu@yahoo.com

Ovarian cancer ranks first among gynecologic malignancy-related mortalities.Early stage of ovarian cancer does not show specific symptoms,and most cases are diagnosed in advanced stages. The major causes of death are relapse and metastasis,and circulating tumor cells play fundamental roles in these processes.These tumor cells have been widely used recently in detection and prognostic evaluation of many types of malignant tumors.This work reviews the progress in biological characteristics of circulating tumor cells and their clinical application in ovarian cancer.

Ovarian neoplasms;Neoplasm circulating cells;Biological characteristics;Diagnosis; Prognostic evaluation

刘兴党，Email：xingdliu@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.012

2015-07-15）