高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病

聂秀玲 李明珍 孙丽荣

·高尿酸血症/痛风相关代谢性疾病专栏·

高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病

聂秀玲 李明珍 孙丽荣

非酒精性脂肪性肝病是由于肝脏中脂肪过度沉积，诱发炎性反应以及氧化应激损伤的一组疾病。而尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，在体内起到抗氧化、调节免疫功能等生理作用。越来越多的证据表明高尿酸血症与非酒精性脂肪性肝病有关。不论是横断面研究还是前瞻性研究均显示高尿酸血症是非酒精性脂肪性肝病的独立危险因素。高尿酸血症可成为机体的致炎因子，诱导胰岛素抵抗，激发炎性反应信号通路，诱导炎性因子的产生，导致肝细胞中脂肪的积聚和炎性损伤。降尿酸治疗可对肝脏起到保护作用，可能成为非酒精性脂肪性肝病的治疗手段。

高尿酸血症；非酒精性脂肪性肝病；炎症

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由于肝脏中脂肪过度沉积，诱发炎性反应以及氧化应激损伤的一组疾病,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化、甚至肝癌，并排除酒精性、病毒性、药物性、自身免疫性等肝病。西方国家的一般人群NAFLD患病率高达20%～30%，亚洲为5%～18%。中国一般人群的患病率从5%到24%不等。近年来，由于生活方式的改变，NAFLD的患病率亦显著增加[1]。NAFLD是肝脏相关疾病致死和致残的主要病因，显著增加心血管疾病的风险。且与胰岛素抵抗、肥胖及其他代谢异常如高甘油三酯血症密切相关[2]。

尿酸是人类嘌呤代谢的终产物。其不仅与痛风的发生有关，而且与肥胖、高血压、糖代谢紊乱、动脉硬化密切相关[3]。最近研究表明血尿酸与NAFLD的发生有关。本文就高尿酸血症(HUA)与NAFLD的关系作一综述。

1 HUA与NAFLD的关系

1.1 横断面研究结果 2002年意大利学者首次报道NAFLD患者血尿酸水平高于正常对照者[4]。韩国学者研究进一步支持NAFLD患者血尿酸升高更为明显[5]。然而，以后的研究显示二者关系不明显，统计学上差异无统计学意义，这些不一致结果可能与样本量小有关，需要更多的队列研究。第一个基于队列研究的横断面研究显示，血尿酸水平与NAFLD的患病率显著相关，而且升高的血尿酸是NAFLD的独立危险因素。该研究总计入选了8 925名平均年龄43岁的健康体检者，发现NAFLD的患病率为11.78%，HUA为14.71%，统计学分析显示，HUA患者NAFLD患病率明显高于血尿酸正常者(24.75%vs. 9.54%)，进一步分析显示，HUA与NAFLD的发生风险显著相关(OR=1.29, 95%CI: 1.067～1.564,P<0.001)[6]。Xie等[7]对1 440名中国非糖尿病男性的血尿酸水平与NAFLD的相关性分析发现，血尿酸四分位最高组与最低组相比发生NAFLD的风险高达2.81倍，逐步线性回归分析显示，年龄、腰围、血肌酐、甘油三酯、NAFLD是血尿酸水平的预测因子。结果提示，升高的血尿酸与NAFLD显著相关，独立于胰岛素抵抗以及其他代谢紊乱，同时在NAFLD患者中，肝脏组织学损伤标志如谷丙转氨酶的升高，可能与基因易感性以及尿酸导致的炎性反应有关。Lin等[8]对上海长风社区4 305名年龄大于45岁的中老年人进行调查，发现NAFLD的患病率高达33.1%，HUA高达17.1%。23.5%的NAFLD患者存在HUA，血尿酸水平明显高于非NAFLD者。肝脏脂肪含量与血尿酸水平呈正相关，是HUA的独立危险因素。肝脏脂肪含量达到10%以上时，与血尿酸水平升高和HUA的患病率相关。新疆和汉族的研究显示，血尿酸水平升高患者的NAFLD患病率亦明显增加[9]。其他民族，尤其是西方国家亦显示二者之间的关系。美国一项研究表明，HUA不仅与NAFLD相关(OR=1.43,95%CI：1.16～1.76，P<0.001),而且与NAFLD的严重程度相关。美国另一项基于人群的研究亦显示，HUA可能与肝酶的升高有关(OR=1.8， 95%CI：1.1～2.7)[10]。日本研究显示尿酸水平是NAFLD的预测因素，还发现血尿酸与NAFLD组织学损伤有关，HUA患者存在明显的肝脏气球变性(OR=1.678, 95%CI：1.041～2.702，P=0.033)[11]。NAFLD患者中血尿酸水平更高，疾病更严重，肝脏纤维化指数更高，肝小叶炎性反应更显著，且炎性反应分级更高[12]。

1.2 前瞻性或回顾性队列研究结果 大量的横断面研究显示，血尿酸水平与NAFLD存在密切相关性。但横断面研究无法判断血尿酸水平与NAFLD的因果关系。一些前瞻性或回顾性队列研究弥补了横断面研究的不足，从而判定因素与结局之间有无因果关联以及关联程度。韩国学者Lee等[13]通过对健康人群5年的回顾性研究探讨血尿酸水平与NAFLD的关系。该研究共入组4 954名无任何代谢异常的健康人群，比较了2003年不同尿酸水平的受试者到2008年NAFLD的发生率。将2003年的血尿酸水平分为35.7～232 mg/dl(1 mg/dl≈60 μmol/L), 232～268 mg/dl，268～351 mg/dl，351～749.7 mg/dl 4组。结果发现，随着基线尿酸水平的升高，NAFLD的发病率呈升高趋势(分别为5.6%，9.8%，16.2%和20.9%)。多元回归分析显示，HUA与NAFLD的发生存在相关性，血尿酸四分位2、3、4组与1组相比，NAFLD患病率的OR值分别为1.53,1.69,1.84。从而得出HUA与NAFLD发生风险增加有关。中国学者亦进行了相关的前瞻性研究，总计6 890人参加，在3年的随访中，11.8%(813/6 890)的入选者出现了NAFLD,NAFLD的累计患病率随血尿酸水平的升高而增加(不同水平血尿酸分组的NAFLD累计患病率分别为7.2%，9.5%，11.5%，13.8%和17.2%)。COX回归分析显示，血尿酸水平与NAFLD的发生呈独立相关，调整年龄、性别、代谢综合征组分后，按血尿酸五分位分组，2、3、4、5组与1组相比，HR值分别为1.18(0.91～1.54)、1.32(1.03～1.70)、1.39(1.09～1.73)和1.50(1.18～1.92)[14]。前瞻性研究发现，NAFLD和HUA互相影响和互相加重，导致代谢状态进一步恶化，然而，西方国家没有发现此结果，还需要多民族、大样本、多中心前瞻性研究以阐述UA尿酸与NAFLD的关系。

1.3 降尿酸药物对NAFLD的影响 一些研究显示降尿酸治疗可以阻止NAFLD的发展。Xu等[15]发现NAFLD小鼠模型体内以及细胞的黄嘌呤氧化酶的表达或活性明显升高，HepE2细胞的黄嘌呤氧化酶基因敲除或抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以显著减少尿酸的产生，缓解游离脂肪酸诱导的脂肪积聚。抑制黄嘌呤氧化酶活性同样可以阻止或缓解高脂诱导的小鼠脂肪性肝炎的进展。进一步实验研究显示，黄嘌呤氧化酶调节NLRP3炎性小体的活性。给大鼠喂养含有反式脂肪酸的高脂饮食可诱发非酒精性脂肪性肝炎的发生，同时伴有HUA，这些动物给予非布司他治疗后，肝酶、肝脏纤维化、升高的炎性因子均可以得到纠正。提示非布司他可以保护高脂饮食诱导的肝脏炎性病变[16]。

2 HUA导致NAFLD的机制

尽管大量证据表明尿酸与NAFLD密切相关，但是二者具体机制目前尚不明确。然而目前已提出几种假说。

2.1 尿酸诱导脂肪分解 尿酸诱发的内质网应激导致葡萄糖调节蛋白(细胞核转录因子X盒结合蛋白、双链RNA依赖性蛋白激酶、真核细胞启动因子2α)产生增加，从而促进脂肪合成酶、乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、固醇CoA去饱和酶的活化。固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)是脂肪合成促进剂，可以活化脂肪合成的下游位点，即脂肪酸合成酶和乙酰CoA羧化酶。同时SREBP1c还可以过度活化脂肪酸诱导的核因子-κB炎性反应途径，使活性氧簇的产生增多以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β的合成增加，从而促进肝细胞的炎性反应损伤。除了SREBP1c途径，尿酸还可以直接通过线粒体的氧化产物促进脂肪内脂肪的积聚[17-19]。

2.2 胰岛素抵抗 一方面，尿酸水平升高是胰岛素抵抗环境下的临床特征。另一方面，生理性高胰岛素血症可急剧降低肾脏对尿酸的排泄。然而，尿酸反过来又导致胰岛素抵抗，进一步研究表明，HUA可以直接促进胰岛素抵抗。血尿酸水平升高可能促进胰岛素受体底物1的磷酸化，从而导致下游蛋白激酶B的磷酸化，阻止胰岛素受体底物信号转导，导致葡萄糖耐量的异常和胰岛素抵抗的发生[20]。

2.3 氧化应激 最近研究显示，尿酸与氧化应激相互作用，影响不同的细胞。在β细胞，HUA通过活化活性氧簇而抑制β细胞的增殖，从而导致糖代谢异常。在脂肪细胞中，也发现了同样的影响，尿酸可以上调肾素-血管紧张素系统(血管紧张素原、血管紧张素转换酶1、肾素)的氧化应激。在人类肾小管上皮细胞，血尿酸水平升高通过上调BAX和下调X性连锁凋亡蛋白抑制剂而降低肾小管上皮细胞的活性和细胞凋亡[21]。

总之，大量证据显示HUA参与了NAFLD的发生、发展。对于HUA合并NAFLD的患者给予降尿酸或者抑制黄嘌呤氧化酶活性治疗也可能达到一箭双雕的效果。也许，不久的将来降尿酸可能会成为治疗NAFLD的可行有效的方法。

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Hyperuricemiaandnon-alcoholicfattyliver

NieXiuling,LiMingzhen,SunLirong.

DepartmentofDiabetesandGout,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),TianjinKeyLaboratoryofMetabolicDiseases,TianjinMetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

Correspondingauthor:NieXiuling,Email:niexiuling001@126.com

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a state of intrahepatic fat accumulation, which induces inflammatory reaction and oxidative stress. Uric acid is the end product of endogenous purines degration, which can play antioxidant role and regulate immunity. A growing number of evidence indicates that hyperuricemia is associated with NAFLD. Both cross-sectional and prospective studies indicated that hyperuricemia was the risk factor of NAFLD.Hyperuricemia can become proinflammatory factors, inducing insulin resistance, stimulating infammatory signal pathway, and leading to fatty accumulation in the liver. Hypouricemia therapy plays protective role in the liver，and may become a therapeutic target of NAFLD.

Hyperuricemia; Non-alcoholic fatty liver; Inflammation

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.02.004

300070 天津医科大学代谢病医院糖尿病痛风科，天津医科大学代谢病医院内分泌研究所，卫生部激素与发育重点实验室， 天津市代谢性疾病重点实验室

聂秀玲，Email:niexiuling001@126.com

2016-01-19)