SIRT1与代谢相关疾病的研究进展

徐传翀，尚文斌

(南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029)

SIRT1与代谢相关疾病的研究进展

徐传翀，尚文斌

(南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029)

哺乳动物Sirtuins家族是酵母沉默信息调节因子2(SIR2)的同源蛋白质的统称，属于一类组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶，组成成分为SIRT1～SIRT7，依赖主体为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。Sirtuins家族可作用一系列底物，参与多种细胞生物学功能，对细胞的生存、衰老、凋亡等生理活动有着重要的调节作用，并且与代谢综合征、肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等疾病的发生密切相关，其中，沉默调节蛋白1(SIRT1)与SIR2的同源性最高，也是近年来Sirtuins家族成员中得到最深入研究的一项。本研究现就SIRT1与代谢相关疾病的研究进展作如下综述。

沉默调节蛋白1；酵母沉默信息调节因子2；代谢相关疾病；糖尿病；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

糖尿病属于一种代谢紊乱性疾病，诱发因素多种多样，主要临床特征为高血糖，糖、脂肪及蛋白质代谢在胰岛素分泌或作用缺陷的情况下发生异常。临床上以2型糖尿病最为常见，其主要临床表现为胰岛素抵抗，胰岛素分泌相对不足。近年来，随着人们生活方式和饮食结构的改变，肥胖病的患病率逐年上升，从而引发糖尿病的发病率也随之上升。机体能量代谢失衡、机体内具有糖、脂肪、蛋白质等代谢异常影响着肥胖病及2型糖尿病的发生和发展，同时也影响着机体能量代谢失衡。在能量代谢过程中，机体能量代谢受到各种关键酶活性的影响[1]。沉默调节蛋白1 (SIRT1)属于一种具有多功能性的蛋白去乙酰化酶，它是在哺乳动物细胞中发现，位于第10号染色体且进化比较保守，在结构和功能上与酵母沉默信息调节因子2(SIR2)保持着较高同源性的蛋白质。SIRT1主要存在于机体成熟组织中并广泛表达，在胚胎早期中含量丰富，由于其能够促进人类寿命的延长，有效调控细胞周期、细胞凋亡及物质代谢，因此受到了研究学者的普遍关注[2]。已有研究显示，糖尿病、肥胖等疾病的治疗过程中，SIRT1在调控细胞存活和凋亡、糖脂代谢等方面发挥着至关重要的作用[3]。

1 SIRT1和糖代谢

SIRT1的一个重要的作用是作为过氧化物酶体增殖物活化受体α的共活化物(PGC-1α)的重要底物，在机体内稳定的能量及营养内环境、棕色脂肪组织的产热等过程中均受到其激活控制。在肝细胞中，生理条件下PGC-1α上赖氨酸残基会在SIRT1的作用下发生去乙酰化，将PGC-1α激活，从而有效抑制糖酵解，促进肝葡萄糖的输出。同时，对线粒体功能进行调节，使体内能量维持在平衡状态；促进肌肉纤维氧消耗的明显增加，诱导线粒体生物生成及氧化磷酸化。有研究表明，SIRT1可以改善线粒体功能障碍，通过pcDNA3.1载体介导的过表达SIRT1来改善高糖诱导骨骼肌细胞胰岛素抵抗，进一步对其机制研究发现这是通过调节SIRT1-SIRT3-线粒体的途径实现的[4]。糖尿病引起的视网膜炎源于AMPK通路的下调，导致SIRT1和NF-κB的失活。激活AMPK通路可以作为糖尿病视网膜病变的治疗新途径[5]。还有研究显示，多酚类能够改善视网膜SIRT-1通路，并呈剂量依赖性起作用从而延缓糖尿病视网膜病变[6]。通过对SIRT1的激活剂白藜芦醇(RSV)治疗肥胖ob/ob和C57BL/6小鼠微血管的研究发现，RSV治疗降低白细胞与血小板的粘附同时降低E-选择素和ICAM-1的表达来抑制肥胖小鼠的微血管病变[7]。动物实验研究表明，禁食条件下，SIRT1对葡萄糖代谢进行调节的途径主要通过对糖代谢的控制[8]。在禁食早期，CREB及其辅助因子CRTC2激活糖异生作用，丙酮酸及NAD+水平随着禁食时间的延长而上升，在一定程度上增加SIRT1的活性，CRTC2在随后触发的去乙酰化等的作用下缺乏稳定性，进而降低SREB活性[9]。同时，PGC-1α等在SIRT1去乙酰化的作用被激活，为在更长的空腹时间内将糖异生替代途径基因激活提供良好的前提条件[10]。

2 SIRT1和脂代谢

脂肪生成过程受到过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)活性改变的影响，SIRT1通过与脂肪生成相关因子PPAR-γ等有机结合并对其抑制为脂肪动员提供良好的前提条件，造成脂肪丢失，使脂肪储存的明显减少，对脂肪再分布及脂肪细胞分化进行调节。PPAR-γ在SIRT1过表达的情况下发生转录抑制，抑制脂肪生成，促进游离脂肪酸释放及脂解作用的增加[3]。此外，SIRT1还能对胆固醇等进行乙酰化并活化，从而对肝脏中的胆固醇通量进行有效调节[11]。通过对野生型与SIRT1基因缺陷小鼠的研究结果显示，在高脂饮食喂养两周后野生型小鼠脂质沉积明显，白色和棕色脂肪肥大并产生胰岛素抵抗。对肠道菌群的主要门类的比值(厚壁菌门和拟杆菌)的研究显示，HFD喂养的SIRT1基因敲除小鼠体内肠道菌群的主要门类比值迅速增加，这表明SIRT1去乙酰化酶活性在调节血糖和肝脂质代谢中起着重要的作用[12]。白藜芦醇治疗被证明抑制体重增加和改善肝脏形态，也显著减少SD大鼠胰岛素抵抗稳态模型评估并呈剂量依赖性。白藜芦醇明显上调SIRT1水平和抑制肝脏胰岛素受体表达，其机制是通过上调SIRT1激活PI3K/AKT信号通路改善胰岛素抵抗[13]。此外，罗格列酮通过调节SIRT1/6激活AMPK信号通路参与介导肝细胞脂肪变性的影响，值得注意的是SIRT1和SIRT6的调节作用不是通过协同作用改善肝细胞脂肪变性[14]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，其胞浆浓度随着肥胖程度的增加而降低，二者呈显著的负相关关系。在动物模型实验中，通过对脂联素浓度的控制来实现脂肪萎缩性糖尿病小鼠及HFD肥胖小鼠低血糖下胰岛素敏感性的增强，从而达到调节血糖的目的[15]。因此，我们可以看出，脂联素能够在一定程度上对体内糖脂代谢及能量平衡进行有效的调节，同时对2型糖尿病及胰岛素耐受进行有效的抑制。在小鼠体内，转录复合物在FOXO1的作用下形成于C/EBPα和脂连素基因启动子区。SIRT1通过对FOXO1的去乙酰化促进其和C/EBPα间的相互作用的，从而为脂联素基因的表达提供良好的前提条件[16]。在进食条件下，SIRT1将脂解作用激发出来，通过对核受体PPARγ的抑制进行游离脂肪酸代谢的动员，而核受体PPARγ能够为脂肪细胞的分化提供良好的条件[17]。同时，SIRT1还能够通过对PPARγ及FOXO1基因转录联素等胰岛素敏感因子的分泌或产生进行调节[18]。但是，脂肪组织胰岛素敏感性受到SIRT1的影响仍不十分明确，有待于进一步的研究。

3 SIRT1和胰岛素分泌

解耦联蛋白2(Uncoupling protein 2，UCP2)是一种位于线粒体内膜上的载体，可以通过“质子漏”作用将H+从线粒体内膜渗漏到线粒体基质中，减少ATP的合成并产生热能。近年来研究发现胰岛β细胞UCP2过表达还可以负调节葡萄糖依赖氏胰岛素分泌(GSIS)[19]。SIRT1可以抑制UCP2基因的表达，抑制其编码线粒体内膜蛋白的生成，通过部分上调结合UCP2启动子区葡萄糖激发胰岛素分泌作用，从而抑制粒体中解耦联反应的发生[20]。GSIS作用还会在SIRT1过表达的作用下明显的增强，从而改善葡萄糖耐受。有研究发现，胰岛β细胞特异性SIRT1过表达(BESTO)小鼠在HFD条件下比正常小鼠具有更好的葡萄糖耐受性[21]。SIRT1能够通过对NF-κB亚基p65及FOXO1的去乙酰化，对胰岛β细胞进行保护，避免其在细胞因子诱导下受到伤害甚至死亡[22]。因此，SIRT1能够抑制由外周胰岛素耐受引起的胰岛β细胞功能障碍的发生。在血管内皮细胞中，高血糖加速衰老是由于下调SIRT1，通过p300和FOXO1通路减少线粒体抗氧化酶的表达[23]。在SAMP8小鼠，褪黑激素调节胰高血糖素，胰岛素和生长抑素抑制GLUT2表达、增加SIRT 1、PDX-1和FOXO3a表达改善胰岛素分泌和葡萄糖代谢[24]。

此外，SIRT1还能够为活化和转录NeuroD和MafA基因提供良好的前提条件，通过对FOXO1的去乙酰化增强保护胰岛素分泌的力度并为体内细胞生存提供良好的前提条件[25]。相关研究发现，胰岛素受体磷酸酶PTP1B的基因敲除鼠的胰岛素敏感性增加，同时耐受饮食诱导的肥胖[26]。而SIRT1能够通过和PTP1B的相互作用，抑制骨骼肌肌管细胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的磷酸化活性，从而胰岛素受体活化，改善骨骼肌胰岛素敏感性[27]。

4 其他哺乳动物sirtuins与代谢性疾病

除SIRT1外，Sirts家族还包括SIRT2-SIRT7，SIRT2主要位于细胞质，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要位于线粒体，而SIRT6和SIRT7主要位于细胞核。如今，临床研究对衰老相关的代谢性疾病受到其他哺乳动物Sirtuin家族成员怎样的影响尚不十分明确。在能量代谢中，线粒体Sirtuin蛋白SIRT3-5因发挥着重要的作用，这可能成为临床研究代谢性疾病的一个新靶点。SIRT3在2型糖尿病患者分离的胰岛细胞及炎性因素刺激的小鼠胰岛INS1细胞表达明显降低。SIRT3抑制了INS1细胞胰岛素的分泌，通过ROS介导和IL1beta水平增加增加β细胞凋亡[28]。其中，线粒体酶乙酰辅酶A合成酶2(AceCS2)会在SIRT3的催化作用下发生去乙酰化激活，促进氧化磷酸化产能，促进能量代谢，维持细胞中的ATP水平。SIRT3还能够去乙酰化激活长链脂酰辅酶A脱氢酶(LCAD)，促进肝细胞游离脂肪酸的氧化。LCAD的激活能够进一步激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，促进细胞对葡萄糖摄取和脂肪酸的氧化，促进ATP的生成。同时，SIRT3也可以去乙酰化激活PGC-1，促进脂肪酸氧化[29]。SIRT4通过其激活ADP核糖化抑制胰岛β细胞中谷氨酸脱氢酶(GDH)活性，从而使胰岛素分泌显著降低[30]。此外，SIRT4还可以调节脂肪酸氧化，但是相关机制不明确[31]。SIRT5通过对尿素循环的限速酶氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)的活化及去乙酰化作用，对机体氨基酸代谢产生影响[32-34]。因此，对SIRT3、SIRT4或SIRT5和2型糖尿病之间的关系进行研究，具有重要的临床意义。

近几年随着对SIRT1的功能研究发现，SIRT1与疾病的发病机制中多种信号传导通路中密切相关并参与机体自我保护、细胞凋亡、衰老代谢、胰岛素分泌、炎症氧化应激反应等过程，发挥其对机体的调控功能，在代谢性疾病中发挥重要作用。目前对其功能虽有一定的认识，但其具体生理生化功能及具体调控机制仍有待进一步研究。

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Research progress in SIRT1 and metabolic diseases.

XU Chuan-chong,SHANG Wen-bin.The First College of Clinical Medicine,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,Jiangsu,CHINA

Sirtuins family,a general term for the homologic protein of silent information regulator 2(SIR2)of yeast,belongs to a class of mammalian histone/non-histone deacetylase,which is composed of SIRT1～SIRT7 and relies on nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+).Sirtuins family can serve as various substrates and participates in various cellular biological functions,modulating cellular survival,aging,and apoptosis.It has been reported that sirtuins may be associated with the occurrence of metabolic syndrome,tumors,cardiovascular disease,and neurodegenerative disease. Among the Sirtuins family members,SIRT1 shares the highest homology with SIR2,and it has obtained the most in-depth study.The study reviews the research progress of SIRT1 and metabolic diseases.

Silent information regulator of transcription 1(SIRT1);Silent information regulator 2(SIR2);Metabolic diseases;Diabetes mellitus;Nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)

R589

A

1003—6350（2016）05—0785—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.034

2015-08-24)

尚文斌。E-mail：wbshang@njucm.edu.cn