急性一氧化碳中毒迟发性脑病的相关危险因素及早期诊断进展

田富香，屈永才，高巧林

(延安大学附属医院神经内科，陕西 延安 716000)

急性一氧化碳中毒迟发性脑病的相关危险因素及早期诊断进展

田富香，屈永才，高巧林

(延安大学附属医院神经内科，陕西 延安 716000)

急性一氧化碳中毒是我国北方的常见病，其致死率及致残率高，尤其中度或重度一氧化碳中毒患者在假逾期后易发生迟发性脑病，故早期预测和诊断迟发性脑病是临床工作中急需解决的难题。本文对近年来大量学者对急性一氧化碳中毒迟发性脑病的相关危险因素及早期实验室检查的相关研究进行综述。

急性一氧化碳中毒；迟发性脑病；相关危险因素；实验室检查；诊断

吸入过量CO引起的中毒称急性一氧化碳中毒(Acute carbon monoxide poisoning，ACOP)，俗称煤气中毒，是常见的生活中毒和职业中毒。ACOP可导致多系统器官病变，尤其对大脑皮质的影响最为严重。其临床症状与血液中碳氧血红蛋白(COHb)浓度及患者中毒前的健康状况有关。轻者可表现为头疼、头晕、恶心、呕吐、心悸和四肢无力等；重者可表现为胸闷、气短、呼吸困难甚至昏迷、呼吸抑制、肺水肿等使生命丧失。一氧化碳中毒后迟发性脑病(Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)即神经精神后发症，是指急性一氧化碳中毒患者在临床症状缓解后，经过2～60 d的“假愈期”后[1]，出现以精神意识障碍、锥体系或锥体外系神经损害为主要表现之一的脑功能障碍，在重度CO中毒中，其发病率可达50%[2]，而有2%～30%的CO中毒患者即使经过及时有效治疗也可能发生此病，该病预后差，致残率及致死率高。

1 相关危险因素

1.1 年龄 大多数学者研究表明年龄越大DEACMP发生率越高，预后越差。李波等[3]通过研究表明年龄大于40岁的ACOP患者DEACMP的发生率明显增加。主要原因可能在于随着年龄增加基础疾病(高血压、糖尿病、慢性支气管炎、动脉粥样硬化等)相对增多，组织器官功能减退，对缺血、缺氧的耐受性降低。老年人易于发生DEACMP的病理基础是由于老年人血液黏度增加、血液流动性降低，使血小板易于聚集形成微栓子[4]。陈玉宝等[5]应用经颅多普勒技术对一氧化碳中毒恢复期患者大脑中动脉的脑血管反应性进行监测结果发现，3个月内发生迟发性脑病组较正常对照组脑血管反应性存在不同程度的降低。

1.2 中毒持续时间 血液中碳氧血红蛋白(COHb)浓度与空气中CO浓度及接触时间密切相关。随着血液中COHb浓度越高，血红蛋白(Hb)运输氧的能力相应降低，组织缺氧越严重，而脑组织对缺氧最敏感，缺氧时最先受累。随缺氧时间增加，脑组织损伤加重，更易发生DEACMP。在临床中，患者往往不能提供准确的CO接触时间，从而对早期预测DEACMP带来困难。

1.3 早期高压氧治疗 ACOP发生DEACMP的机率与早期高压氧治疗时间呈负相关，延长高压氧疗程有助于降低DEACMP的发生率[6]。高压氧治疗能增加血液中的氧含量，提高氧分压，促进COHb的解离，迅速改善机体缺氧状态。陈玉宝等[7]应用定量脑电图对CO中毒患者急性期进行分析结果发现，在急性期出现严重而广泛的脑功能损害患者更易发生DEACMP。早期给予足够疗程的高压氧治疗，能够及时改善脑组织缺氧状态，减轻神经系统损伤，减少DEACM发生。

1.4 昏迷时间 潘锐等[8]通过对ACOP患者调查发现，有昏迷病史是DEACMP发生的明确危险因素。昏迷时间的长短能够反映病情的轻重，昏迷时间越长，提示中枢神经系统受累越重，预后越差。杜文贤等[9]在临床探讨DEACMP发生的相关危险因素时发现，昏迷时间是独立的危险因素。

1.5 中毒程度 中、重度ACOP者迟发性脑病的发生率明显高于轻度中毒者。中毒程度越重、缺氧时间越长，大脑皮质易损区神经细胞损害越严重，血管内皮肿胀软化，细胞坏死和脱髓鞘改变程度越重，严重者将导致脑细胞出现不可逆性损害，DEACMP的发生率增高[6]。

1.6 职业 脑血流速度在思维活跃时较安静状态提高10%～14%[10]。韩培海等[11]通过分析80例DEACMP患者及90例未发生DEACMP者发现，脑力劳动者在相同年龄、中毒时间及治疗条件下较体力劳动者更易发生迟发性脑病。

1.7 “假逾期”精神刺激 CO中毒后精神刺激是迟发性脑病发生的危险因素。杨彩凤等[12]通过Logistic回归分析发现，患者在“假逾期”遭受精神刺激后，更易发生DAEACMP。其原因可能与精神刺激增加了大脑耗氧量并反射性引起血管收缩[13]，加重缺血、缺氧状态相关。

1.8 合并症 丁伟利等[14]通过研究表明，存在高血压、冠心病、脑卒中等基础疾病的患者发生迟发性脑病的风险明显升高。究其原因在于这些基础疾病本身可导致组织损伤，造成血流成分改变，组织存在不同程度的供血供氧不足，对缺氧更加敏感，而CO中毒后损伤也越重。

2 早期实验室指标

2.1 C-反应蛋白(CRP)CRP是一种典型的急性反应蛋白，由活化的巨噬细胞分泌的细胞因子刺激肝细胞合成的血清β球蛋白，在健康机体中含量极低。当组织存在感染、炎症、坏死、肿瘤浸润时迅速升高，36～50 h可达峰值，是正常水平的2 000倍。Sawiniec等[15]测定132例急性中毒患者(包括硫氰酸盐、酒精、一氧化碳等中毒)血清CRP浓度结果发现，在中毒第2天血清CRP升高者有66%，且升高幅度与组织损伤及中毒程度呈正相关。姚一鸣等[16]通过测定49例ACOP患者血清CRP水平，结果显示第2天血清CRP水平与预后显著相关，CRP越高预后越差。邱建清等[17]应用Cox比例分险模型对143例CO中毒患者进行分析结果发现ACOP患者血清CRP浓度均有不同程度升高，而发生DEACMP的患者升高的幅度更高、持续的时间更长，推测CRP可用于早期预测迟发性脑病。

2.2 D-二聚体检测 D-二聚体是由纤溶酶水解交联纤维蛋白产生，是反映体内高凝状态和继发性纤溶活性的标志物[18]，其稳定性好、敏感性高、特异性强，对血栓性疾病早期诊断、疗效观察及预后的判断具有重要应用价值[19]。刘佳宁等[20]动态观察70例ACOP患者血浆D-二聚体水平发现，轻度中毒患者无明显变化，而中、重度患者血浆含量均有不同程度升高，且随着病情加重升高幅度增加，在“假逾期”血浆D-二聚体仍高或再次升高者应高度警惕迟发性脑病的发生。“缺血、微栓子机制”认为急性一氧化碳中毒使组织缺氧导致血管损伤、微栓子形成，这种血管病变所需是时间与“假逾期”大体一致[21]。

2.3 同型半胱氨酸(Hcy) Hcy是甲硫氨酸和半胱胺酸代谢的中间产物，80%以二硫键和蛋白质结合的形式存在，正常机体含量低且稳定。有研究指出，各种原因的缺氧(高原长期生存[22]、新生儿窒息[23]、长期吸烟等)均可引起机体Hcy水平升高，提示在缺氧条件下Hcy代谢可能发生障碍。机体内过高的Hcy氧化生成高胱氨酸时产生的过氧化氢对内皮细胞有强烈的毒性作用[24]。李欣等[25]通过分析38例一氧化碳中毒迟发性脑病及急性一氧化中毒患者血清Hcy发现，迟发性脑病组明显高于急性一氧化碳组，差异具有统计学意义，故测定血清Hcy水平可用于早期预测迟发性脑病。

2.4 肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)CK-BB是一种可溶性胞浆蛋白，主要存在于脑内神经元和胶质细胞胞浆中，正常人体血液中活性甚微。当脑组织缺氧受损，细胞通透性增加，细胞水肿、坏死CK-BB大量释放，使血液中含量增加，可用于反映神经元和胶质细胞的损伤程度[26]。武连华等[27]通过动态观察DEACMP患者血清CK-BB水平发现，ACOP组患者血清CK-BB水平逐渐升高达高峰后开始下降，最终趋于正常水平，而DEACMP组患者在达高峰后下降或继续升高，但仍高于正常水平。王凤平等[28]研究家兔ACOP后脑脊液内CK-BB含量发现，未发生迟发性脑病组CK-BB在第3天达高峰后开始下降，而7 d后仍高于正常组或未发生迟发性脑病组则很可能发生迟发性脑病。

2.5 乳酸及乳酸清除率 乳酸是葡萄糖无氧酵解的产物，由肝脏和肾脏代谢，正常情况下产量不多。当组织存在缺氧及低灌注时，乳酸水平升高，但常规血流动力学监测指标尚未发生改变[29]，故监测血乳酸水平可作为组织缺氧及低灌注的早期生化指标[30]，但由于存在个体差异尚不能单纯以某一时刻的乳酸水平来反映组织缺氧情况。为了能够准确反映出组织缺氧及低灌注情况，提出乳酸清除率的概念即乳酸清除率=[(初始血乳酸水平-治疗后血乳酸水平)/初始血乳酸水平]×100%[31]，通过动态观察乳酸清除率的变化能够及时反映出组织缺氧状况的改善程度。王维展等[32]通过对286例急性重度一氧化碳中毒患者研究发现，初始乳酸水平、6 h、24 h乳酸清除率在低乳酸清除率组与高乳酸清除率组的差异有统计学意义，而在72 h差异无统计学意义，且低乳酸清除率组迟发性脑病发生率较高乳酸清除率组高，差异有统计学意义，故对于急性重度一氧化碳中毒患者24 h内改善缺氧状态是影响预后的关键时间，动态监测乳酸清除率是评价迟发性脑病发生的可靠指标。

2.6 髓鞘碱性蛋白(MBP)MBP是一种碱性膜蛋白由神经膜细胞和少突胶质细胞合成，是髓鞘的主要蛋白质，具有神经组织特异性，在血液中含量甚微，当血脑屏障受损时，可大量释放入血液。经研究证实MBP是急性脱髓鞘的特异性生化指标[33]，而大脑白质广泛脱髓鞘是DEACMP的主要病理表现[34]。苏燕玲等[35]研究发现ACOP患者脑脊液MBP含量高于正常对照组，经高压氧等积极治疗后，痊愈组降至正常，而DEACMP组虽有降低但仍较痊愈组高。项文平等[36]通过观察ACOP大鼠血液中MBP值发现，所有死亡大鼠明显高于存活大鼠，结果表明MBP对ACOP大鼠的最终结局具有预测价值。

2.7 神经元特异性烯醇化酶(NSE)NSE是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，主要存在于中枢神经系统的神经元胞浆中，是评价神经元损伤的客观指标[37]。张兴国等[38]通过研究发现，DEACMP患者血清NSE含量明显高于正常对照组，差异具有统计学意义。有研究发现，NSE与认知功能障碍严重程度呈正相关[39]，血清NSE能够特异性反映神经元损伤可用于评价DEACMP患者认知功能障碍的程度。

2.8 S100B蛋白 S100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白存在于神经胶质细胞和雪旺细胞中。国内外研究发现，在神经胶质细胞损伤的早期阶段即可检测到血清S100B蛋白含量升高[40]。曹玉红等[41]通过检测ACOP患儿血清S100B蛋白发现，病例组明显高于健康对照组，随着中毒程度加重升高的程度越显著，且迟发性脑病组高于未发生组，差异均具有统计学意义。刘全生等[42]通过检测50例ACOP患者血清S100B蛋白水平发现，ACOP组较正常对照组均有升高，且升高的幅度与中毒程度密切相关，可用于判断中毒程度。

总之，在临床研究中尚没有可靠指标能够准确预测DEACMP的发生，但希望通过现有的研究对ACOP患者的相关危险因素、临床表现、实验室及影像学检查结果进行分析，能够为临床早期预测DEACMP的发生提供有价值的线索及临床依据。

[1]葛均波,徐永健.内科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013: 906-909.

[2]陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京:人民卫生出版社,2005: 1333-1349.

[3]李波,雷雪花,刘少波,等.急性CO中毒迟发脑病的影响因素及MRI特点分析[J].中国实用神经疾病杂志,2012,15(13):12-14.

[4]陈洋,高凯军,侯英宇.一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制及治疗进展[J].哈尔滨医药,2009,29(6):89-91.

[5]陈玉宝,张琼,王晓燕.经颅多普勒对一氧化碳中毒后迟发性脑病的预测价值[J].海南医学,2012,23(12):41-42.

[6]赵发辉,方春娥,殷进.急性一氧化碳中毒致迟发性脑病临床高危因素探讨[J].陕西医学杂志,2007,36(7):869-870.

[7]陈宝玉,张琼,王晓燕.定量脑电图对一氧化碳中毒后迟发性脑病的预测[J].海南医学,2011,22(23):97-98.

[8]潘锐,唐亚梅,容小明,等.一氧化碳中毒迟发性脑病临床特征及危险因素分析[J].中国实用内科杂志,2012,32(10):787-790.

[9]杜文贤.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的临床影响因素探讨[J].中西医结合心脑血管病杂志,2013,11(4):448-449.

[10]Tian FF,Ouyang S,Ya QD.Effect of thinking on intracranial blood flow velocities[J].Chinese Medical Journal,2001,114(11):1211-1212.

[11]韩培海,高思山,杨琴,等.一氧化碳中毒后迟发性脑病的相关因素分析[J].中风与神经疾病杂志,2009,26(1):100-101.

[12]杨彩凤,孙平,郭清红.一氧化碳中毒迟发性脑病危险因素的1:2配对条件Logistic回归分析[J].疑难病杂志,2013,12(10):754-756.

[13]张延霞,王冀康,顾家鹏,等.急性一氧化碳中毒后迟发性脑病患者血清醛固酮水平变化及其临床意义[J].中国全科医学,2012,15 (12):4172-4174,4177.

[14]丁伟利,张向芬,刘春云.重度一氧化碳中毒并发迟发脑病的高危因素分析[J].临床荟萃,2000,15(6):257-258.

[15]Sawiniec J,Gnyp L,Lewandowska-Stanek H.C-reactive protein:a useful prognostic marker in acute poisonin[J].Przegl Lek,2004,61 (4):356-358.

[16]姚一鸣,何景招,李少洪.血清C-反应蛋白对急性一氧化碳中毒患者预后的影响[J].海南医学,2008,19(12):14-15.

[17]邱建清,张金英,赵连成,等.Cox比例风险模型分析对急性一氧化碳中毒迟发性脑病的早期预测评价[J].滨州医学院学报,2011,34 (4):282-284.

[18]马小琴.联合检测同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、纤维蛋白原和D-二聚体在急性脑梗死诊治中的应用价值[J].中国基层医药,2012,19 (3):389-390.

[19]陈久艳.D-二聚体的检测方法及其测定在血栓性疾病诊疗中的应用[J].山西医药杂志,2008,37(12):1123-1125.

[20]刘佳宁,李大建,李英,等.急性一氧化碳中毒患者血浆D-二聚体水平与迟发性脑病的相关性研究[J].中国基层医药,2013,20(4): 484-486.

[21]王守力,王斌.难治性心力衰竭的研究进展[J].中国实用内科杂志, 2006,26(19):1484-1485.

[22]阿祥仁,张鑫生,王立萍.高原地区健康老年人同型半胱氨酸水平与血管内皮细胞功能的相关性[J].中华老年医学杂志,2006,25 (2):123-124.

[23]米文育,刘薇,刘铁城,等.新生儿窒息血清同型半胱氨酸水平的临床研究[J].中国新生儿科杂志,2006,21(6):355.

[24]牛杰,毛节明,陈明哲,等.高同型半胱氨酸血症中的氧化损伤机制的临床研究[J].临床心血管病杂志,2003,19(6):347-348.

[25]李欣,程宏.一氧化碳中毒迟发性脑病患者38例血浆同型半胱氨酸水平分析[J].吉林医学,2015,36(6):1141-1142.

[26]王云芹,宋先锋,刘金芳,等.新生儿缺氧缺血性脑病血清中神经元特异烯醇化酶与磷酸肌酸激酶脑型同工酶水平变化的临床研究[J].中国综合临床,2003,19(2):187.

[27]武连华,高春锦,赵书弘,等.血CK-BB动态变化与一氧化碳中毒迟发性脑病早期诊断的研究[J].中华航海医学与高气压医学杂志, 2005,12(2):75-77.

[28]王凤平,张德新,庞晓婷,等.脑脊液CK-BB、IgG指数与一氧化碳中毒迟发性脑病的相关性研究[J].现代预防医学,2014,41(23): 4403-4405.

[29]田焕焕,韩沙沙,吕长俊,等.早期目标乳酸清除率对肺部感染致脓毒性休克治疗的作用[J].中国危重病急救医学,2012,24(1):42-45.

[30]田锁臣,吴铁军,张喜红.急性重度一氧化碳中毒患者血液乳酸变化特点及对预后的影响[J].中华劳动卫生职业病杂志,2010,28 (11):847-849.

[31]Nguyen HB,Rivers EP,Knoblich BP,et al.Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock [J].Crit Care Med,2004,32(8):1637-1642.

[32]王维展,李敬,赵玲俊,等.乳酸清除率在急性一氧化碳中毒迟发性脑病的表达研究[J/CD].中华临床医师杂志(电子版),2014,8(1): 96-99.

[33]Yamazaki Y,Yade K,Morri S,et al.diagnostic significance of serum neuron-specific enoLase and myelin basic protein assay in patients with acute bead injury[J].Surg Neurol,1995,43(3):16968-16975.

[34]Shprecher D,Mehta L.The syndrome of delayed post-hypoxic leukoencephalopathy[J].Neuro Rehabilitation,2010,26(1):65-72.

[35]苏燕玲,卜志平,段凯.监测脑脊液中碱性髓鞘蛋白和特异性烯醇化酶预测急性一氧化碳中毒迟发性脑病的意义[J].当代医学, 2011,17(19):31-33.

[36]项文平,李月春,薛慧,等.髓鞘碱性蛋白对急性一氧化碳中毒大鼠最终结局的预测价值及地塞米松干预的作用[J].脑与神经疾病杂志,2014,22(5):344-346.

[37]张秀明.神经元特异性烯醇化酶测定及临床应用研究进展[J].国外医学:临床生物化学与检验学分册,1999,20(2):56-58.

[38]张兴国,谷燕,刘尊齐,等.血清神经元特异性烯醇化酶和C-反应蛋白与急性一氧化碳中毒后迟发性脑病的关系[J].山东医药,2010, 50(29):48-49.

[39]李燕平,李晓恒.急性一氧化碳中毒迟发性脑病认知功能障碍与神经元特异性烯醇化酶和白介素-6的相关性[J].中外医学研究, 2011,9(7):23-24.

[40]Rodríguez-Rodríguez A,Egea-Guerrero JJ,León-Justel A,et al.Role of S100B protein in urine and serum as an early predictor of mortality after severe traumatic brain injury in adults[J].Clin Chim Acta, 2012,414:228-233.

[41]曹玉红,张光运,张国成,等.急性一氧化碳中毒患儿血清S-100β蛋白检测的意义[J].实用儿科临床杂志,2007,22(18):1398-1399.

[42]刘全生,张雯凌,刘曙东.急性一氧化碳中毒患者血清超氧化物歧化酶与人S100-β蛋白检测的临床意义[J].检验医学与临床,2015, 12(11):1600-1601.

R742

A

1003—6350（2016）05—0782—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.033

2015-06-10)

陕西省延安市科学技术研究发展计划项目(编号：2011ks-27)

屈永才。E-mail：ydfyqyc@163.com