黑色素的合成与美白产品的研究进展

叶希韵， 朱萍亚

（华东师范大学生命科学学院，上海　200241）

黑色素的合成与美白产品的研究进展

叶希韵， 朱萍亚

（华东师范大学生命科学学院，上海200241）

随着环境污染对大气臭氧层的不断破坏，越来越多的紫外线照射到地球表面，加重了人类皮肤色素沉积异常.本文将介绍黑色素的合成过程，并综述黑色素合成过程中的关键限速酶——酪氨酸酶（TYR）的调控方式和相关信号通路的最新研究进展，还介绍了影响黑色素合成的重要因素，为黑色素抑制剂的研发提供理论依据.此外，本文还综述了目前市场上常见的几类美白产品及其特点，旨在让人们重视肌肤色素沉着问题，并关注对皮肤黑色素产生进行科学护理.

黑色素；黑色素合成；酪氨酸酶； 调控方式；美白产品

0　引　言

黑色素是一种由细胞本身所合成、分泌的不溶于水溶于碱性溶液的生物色素，属于蛋白质衍生物，可以吸收紫外线从而保护肌肤免受紫外线所带来的各种损伤，包括光老化、炎症和癌症等.但黑色素的过度合成或者合成失常，譬如雀斑和白癜风等，则会对面容产生一定影响，甚至给患者带来心理和精神压力，严重影响患者的生活状态.黑色素是由神经嵴细胞发育而来的位于表皮基底细胞层中的黑色素细胞所合成，再通过树突结构运输至角质形成细胞中并在其中进行重新排列分布.因此黑色素颗粒会随着角质形成细胞的分化而向上迁移，最终落于角质层中，而角质层中的黑色素构成了肉眼可见的色素沉积.

1　黑色素合成的生化过程

黑色素是在黑素小体中生成，底物酪氨酸在限速酶——酪氨酸酶（TYR）的催化作用下变成了多巴醌.之后，进行一系列的自氧化反应与连接反应，最终生成褐黑素，而褐黑素呈现红色.在正常情况下，黑色素皮质素受体1（MC1R）表达正常，则褐黑素合成会受到抑制；当MC1R发生突变时，褐黑素就会表达，使肤色偏红.而多巴醌又可以形成无色的多巴色素，一方面多巴色素在无需酶的作用下经过一系列的反应最终形成了黑真黑素，另一方面它也能在酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）和酪氨酸酶相关蛋白1（TRP1）的催化作用下最终形成棕真黑素［1］.其中黑真黑素呈现黑色，其含量低时呈现灰色；棕真黑素呈现棕色，其含量低时表现为棕色.皮肤中两种真黑素含量的高低形成了不同的肤色.此外，真黑素和褐黑素两种色素属于高分子形式的黑色素，不溶于水，以粉末形式存在；而其它的色素分子或中间产物属于低分子形式的黑色素，可溶于水［2］.

2　酪氨酸酶的转录调控及相关信号通路

酪氨酸酶家族即TYR、TRP1和TRP2在黑色素合成和色素沉积中起着非常重要的作用.TYR是一种含铜离子的跨膜糖蛋白，其基因在细胞核中转录成mRNA之后，进入到细胞质中，在核糖体上经酶催化作用后翻译成肽链.然后在内质网上经过一系列的修饰如糖基化修饰，再进入高尔基体，最终转移至黑素小体中，成为有活性的TYR，之后便可以催化底物酪氨酸变成多巴，从而开启黑色素的合成［3］.

已知小眼相关转录因子（MITF）可以控制TYR家族的基因转录，这是因为它是一种转录因子，进入细胞核后可以结合至TYR家族启动子区域中的M-BOX和B-BOX上，从而上调TYR家族的转录［4］.而MITF的基因转录可由多种信号分子所调控，已知启动子上有PAX3、SOX10、LEF1和CRE等转录因子的结合区域，因而可与PAX3、SOX10、LEF1和CRE等转录因子结合而增强其基因转录［5］.

Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用.Wnt信号途径能引起细胞质中β-连锁蛋白（β-catenin）的积累以及入核，然后进入核内的β-catenin可与淋巴增强因子1（LEF1）结合共同作用于MITF启动子上，增强其转录表达，从而影响其蛋白含量.而Wnt/ β-catenin信号通路可由多种信号分子调节，包括可以磷酸化β-catenin促进其降解的糖原合成酶激酶-3（GSK3β）.而p-Akt又是GSK3β的上游因子，可以通过控制GSK3β的磷酸化从而使GSK3β失去活性［6］.

cAMP反应元件（CRE）可与有活性的cAMP应答元件结合蛋白（CREB）所结合，从而增强MITF的转录.而CREB的磷酸化可由多种信号分子所调节.例如，当黑素细胞刺激素α（αMSH）激活其黑素皮质素受体1（MC1R）后，可增强腺苷酸环化酶（AC）的活性，刺激ATP环化形成cAMP，而cAMP含量的上升可以刺激蛋白激酶A系统（PKA）入核，使得CREB经磷酸化而活化.此外，配体内皮素（ET）与内皮素受体B基因（EDNRB）特异性结合可激活Ras/Raf信号通路，然后刺激MEK/ERK2的活化，最终正向调控CREB的磷酸化［7］.也有文献报导［8］，p38可以促进MITF的蛋白表达和CREB的磷酸化，因而p38可以通过上游刺激因子1（USF-1）信号分子来调控CREB的磷酸化来正向调控MITF的基因转录.除了p38与ERK可以调控CREB的磷酸化从而调控MITF的转录外，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中另一成员JNK/SAPK也可以通过调节CREB磷酸化来调控其转录［5］.

MITF磷酸化后可以促进其与TYR家族的启动子区域的结合从而促进TYR家族的转录，且磷酸化的MITF（磷酸化位点为第73位丝氨酸）经泛素化修饰后会被降解［9］，使得其蛋白含量发生显著下降.MEK/ERK信号通路也可调节MITF的磷酸化，激活的ERK信号分子可直接或通过调控磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶p90（p90RSK）的磷酸化间接来正向调控它的磷酸化.MITF的磷酸化也能由未磷酸化的有活性的GSK3β所调控，从而增强其与靶点的结合能力.

3　酪氨酸酶翻译后的修饰调控和降解调控

TYR翻译成肽链后，需要进行翻译后修饰，最重要的修饰便是糖基化.有文献报导［3］，酪氨酸酶N端氨基酸残基上的糖基化修饰过程受抑制时，会改变TYR的空间折叠结构，从而降低TYR活性，造成色素脱失，最终出现白化病症状.而错误折叠的TYR会保留于内质网中，然后在细胞质中被泛素化，之后经蛋白酶体所降解［10］.此外，TYR上初始的铜离子结合位点也需要糖基化修饰，只有拥有正确空间结构的成熟的TYR才能转移至高尔基体，再进入到黑素小体中，使TYR变成有活性的TYR，从而促进黑色素的合成.

TYR可以被PKC磷酸化激活.在PKC两种亚型α和β中，只有PKC-β可以通过磷酸化TYR靠近细胞质或黑素小体外部的C端505和509位上的两个丝氨酸残基来上调TYR的活性和黑色素的生成.而当PKC-β活性受到抑制时，TYR活性就会下降，黑色素合成受阻，从而阻断晒斑形成以及色素沉着［11］.因此，PKC-β可以正向调控TYR的活性.

由于TYR可经泛素化-蛋白酶体信号通路所降解，因而通过调控TYR的泛素化降解过程可以调节TYR的降解从而改变TYR的含量.例如，MAPKs信号通路中的p38信号分子可以调控TYR家族经蛋白酶体的降解来控制黑色素的合成［12］.此外，脂肪酸、神经酰胺和土曲霉酮也可以影响TYR的降解过程［13-14］.

而对TYR降解过程的调控，也可以通过影响错误折叠的TYR的降解来改变TYR含量.例如，甘露糖苷酶样蛋白1（EDEM1）可以招募错误折叠的糖蛋白从而促进其降解，它的过度表达会加速TYR的降解［15］.

4　影响黑色素合成的因素

影响黑色素合成的因子有很多，比如紫外线（包括UVA和UVB）、炎症因子、激素、底物酪氨酸含量、压力、自由基和天然植物单体等等.

4.1紫外线

紫外线对黑色素的合成起着重要的作用，经大气层的吸收、反射和折射等作用之后，照射到地面上的可以被人体皮肤所吸收紫外线主要有紫外线A（UVA）和紫外线B（UVB）两种，可以刺激黑色素的合成与色素沉着，譬如晒斑、晒后整体肤色加深等.其中，UVA可以通过加速已有色素或黑色素前体的氧化或聚合反应，增加高分子色素的含量，成比例降低低分子色素的含量，导致数分钟内的色素沉着，且该种色素沉着属于永久性变化［16］.有文献报道，UVA极可能通过激活磷脂酶C（PLC）、G蛋白来改变Ca2+的流动，从而导致黑色素的合成，色素沉着［17］.UVA照射也可以使皮肤中的角质形成细胞和黑色素细胞产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO），而氧自由基的产生可以促进TYR的表达，增加TYR活性和黑色素的生成［18］，因此UVA也能通过诱导氧自由基的产生从而导致黑色素沉着.

而UVB在色素沉着中所起的作用和机制有别于UVA，且两者互不依赖.UVB也能引起DNA的损伤，刺激黑色素细胞分化，激活色素相关酶如TYR的转录激活，从而增加TYR的活性，刺激黑色素的合成，增加了低分子黑色素和高分子黑色素的含量，在照射数天后造成色素沉着，这种色素沉着可称为延迟型色素沉着［2，19］.UVB可以诱导角质形成细胞分泌激素如黑色素皮质素（POMC）和内皮素（ET-1）、免疫调节因子如白介素1（IL-1）、活性氧（ROS）以及其它因子如干细胞生长因子（SCF）等，从而刺激黑色素细胞产生黑色素［20］.角质形成细胞经UVB照射诱导产生的前体阿黑皮素（POMC）经激素原转化酶剪切后，产生α-MSH和促肾上腺皮质激素（ACTH）（一种可以调控黑色素合成的激素）.UVB照射诱导的角质形成细胞还可以通过产生DNA光产物来诱导前列腺素（PGE2）限速酶环氧化酶（COX-2）的产生，从而调控黑色素合成调控因子前列腺素PGE2的含量［21-22］，使黑色素合成增加.

4.2炎症因子

在炎症反应中，包括急性和慢性，会出现异常的色素沉着现象.如皮炎和银屑病等造成的皮肤病理学环境中，就会出现异常的皮肤色素脱失［23］.在伤口愈合过程中，黑色素细胞的形态、黑色素合成能力也都会发生改变.在这些过程中，各种细胞因子会大量表达.而这些细胞因子的异常表达，极有可能是色素沉着或色素脱失异常的原因所在［24］.比如IL-4，可以由T淋巴细胞阳性亚群CD8、嗜酸性细胞、嗜碱粒细胞以及激活的肥大细胞所分泌，在特应性皮炎中会上升，它的上升可以减小黑素细胞痣的数目.此外，它还可以通过激活STAT6的磷酸化来抑制MITF的转录表达从而调控TYR家族的基因转录，降低TYR活性，最终抑制了黑色素的合成［25］.其它炎症因子白介素17A（IL17A）和γ干扰素（IFN）可以促进白介素6（IL-6）的基因转录与分泌，极有可能可以间接调控黑色素的合成.其中，IL-6是一种角质形成细胞所合成分泌的白介素，它可以抑制黑色素细胞中的黑色素合成和皮肤中的色素沉着［26］.

4.3激素

在黑色素合成过程中，除了α-MSH、ET-1和促肾上腺皮质激素（ACTH）外，还有多种激素起着重要作用.比如前列腺素E2（PGE2），可以由角质形成细胞和黑色素细胞经UVB照射后所分泌，然后通过激活PGE2受体4（EP4）增加cAMP的含量，虽然也可以激活PGE2受体3（EP3）降低cAMP的含量，但整体上的cAMP含量是上升的，从而激活下游因子，增强TYR活性和黑色素的生成［27］.也有文献报导，孕酮和雌激素在色素沉着中起着重要作用，可以刺激色素沉着，这些激素可以激活相应的受体，但具体机制目前还不是很清楚［28］.

4.4氧自由基

氧自由基是由机体自身代谢或紫外线照射所产生的，不仅可以攻击大分子物质，如蛋白质、核酸和不饱和脂肪酸，造成皮肤失去弹性、DNA受损、老年斑的形成甚至老年痴呆症的产生等，同时也可以通过刺激黑色素激活因子如PGE2和α-MSH的分泌来促进黑色素的合成与色素沉着［27］.如NO，可以通过激活可溶性鸟苷酸环化酶增加cGMP含量，激活蛋白激酶G，从而使TYR磷酸化，最终增强了TYR活性和黑色素的生成.

4.5其他因子

除上述因子可以影响黑色素合成和色素沉着之外，饮食习惯以及压力等也会影响黑色素的合成.例如，酪氨酸、Cu2+过多的摄入，会加速黑色素的合成，因为酪氨酸是黑色素合成过程中限速酶TYR的底物，Cu2+是TYR催化活性结构中的重要组成部分.而各种生物压力包括紫外线照射和氧自由基等会诱导热休克蛋白的表达，比如热休克蛋白HSP70，可直接作用于MITF，通过对其修饰调控改变其活性，从而降低TYR的转录表达，最终抑制了黑色素的合成［29］.此外，角质层更新异常，不仅会影响色素沉着，也会因其具有吸收紫外线的功能而影响黑色素的合成.

5　美白产品的研究进展

在护肤美容产品中，具有美白功效的产品占有市场巨大份额.按照作用方式和原理，可以将美白剂归为以下几个类别.

5.1自由基阻断剂和清除剂

紫外线或自身代谢可以产生能够导致黑色素合成能力增加的自由基，因此阻断或清除自由基可以抑制黑色素的形成.研究表明［30-31］虎杖苷和根皮苷均可以抑制UVB对皮肤角质细胞的损伤，能抑制炎症发生和抗ROS的作用，具有防晒功能.这也是产品中防晒与美白功能出现在一起的原因.另一类是自由基清除剂，通常是抗氧化剂，比如维生素C、维生素E和龙胆酸等都可以清除自由基，从而抑制黑色素的合成［32-33］.

5.2底物替代剂

在黑色素合成的生化过程中，会涉及多个反应步骤.在第一步TYR的羟化反应和第二步的多巴氧化反应中，有多种物质可以起到底物替代作用从而拮抗抑制该类反应.比如氢醌、苯酚醚和对苄氢醌等，但是这类化学物质往往对皮肤的刺激比较强，且具有一定毒性，现护肤品中应用较少.

5.3黑色素中间产物代谢的加速剂

在黑色素合成过程中，产生了多种中间产物，包括多巴氧化产生多巴醌，无色多巴色素氧化后产生红色多巴色素，如果这些中间产物受到抑制或含量发生改变，那么也会影响黑色素的含量和色素种类.比如还原剂维生素C可以使红色多巴色素还原，从而阻断5，6-二羟吲哚的产生，抑制黑色素的生成.此外，半胱氨酸和谷胱甘肽等巯基化合物可以使多巴醌生成其它的产物，如谷胱甘肽多巴和半胱氨酰多巴，从而阻断真黑素的合成［34］.但谷胱甘肽多巴在多种酶的催化作用下，最终会生成偏红的褐黑素.

5.4酪氨酸酶活性抑制剂

已知TYR是黑色素生成过程中的限速酶，其活性大小决定了黑色素的生成能力，而抑制TYR活性可以抑制黑色素的合成和色素沉着，这类抑制剂也是比较常见的美白剂.比如Cu2+螯合剂曲酸、乙二胺四乙酸EDTA、苯氧肟酸和环庚三烯酚酮等，可以抑制Cu2+与酪氨酸酶结合，破坏其催化活性结构，从而抑制其活性.抑制TYR的糖苷化作用，也能抑制TYR的活性，如葡萄糖苷和衣霉素等.此外，TYR的活性与其转录表达的高低密切相关，其转录水平的下降也能降低TYR的活性，如桑树皮提取物、石榴果提取物和木兰提取物等［35-36］.研究报道［37］如天然产物穿心莲内酯可以通过抑制MITF的转录，降低其蛋白含量，从而抑制TYR家族的转录，降低TYR的蛋白含量和活性从而达到抑制皮肤黑色素生成的作用.还有一些单体成分也能通过抑制TYR的转录来抑制TYR活性，如脯氨酸-丝氨酸二肽化合物、4-N-己基间苯二酚和丹酚酸B等［38-39］.

5.5角质层剥离剂

角质层中黑色素含量的高低和种类的不同，构成了肤色的多样性，因此剥离角质层加速角质层的更新也能够抑制色素的沉着.自天然水果或酸奶中所提取的果酸即α-羟基酸和β-羟基酸便具有加速角质层剥离的作用.护肤品中常见的有酒石酸和乳酸等，但是对皮肤产生一定刺激会降低皮肤的耐受性，使用产品后必须减少各种刺激，且角质层剥离剂不能从根本上抑制黑色素的合成，也不适合长期使用.

6　结　语

综上所述，在皮肤黑色素的合成过程中，有许多酶参与了它的生化反应，包括主要限速酶TYR.除此之外，还有许多信号通路以及影响因素如紫外线、炎症因子、激素和氧自由基等调控和参与了黑色素的合成.而在抑制黑色素合成方面，已有许多作用原理不一的美白剂应用于护肤产品中，但是各有利弊.目前许多科研人员仍致力于黑色素合成方面的分子机制研究和美白药物的筛选和研发工作，相信在科学家的努力下会有新型美白产品的问世，在不对肌肤造成刺激和伤害的前提下从源头上解决各类肌肤色素沉着问题，为人类的肤色健康、美容做出贡献.

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（责任编辑：张晶）

A review of the studies on melanin synthesis and whitening products

YE Xi-yun， ZHU Ping-ya
（School of Life Sciences，East China Normal University，Shanghai200241，China）

Due to environmental pollution and the increasing size of the ozone hole，more UV rays penetrate the atmosphere and reach the ground，which leads to skin pigmentation abnormalities.In this article，we reviewed the latest studies on melanin synthesis，mainly focusing on the regulation and related signal pathways with regard to tyrosinase，a vital rate-limiting enzyme involved in this process. Several critical factors affecting melanin synthesis were also presented，providing theoretical basis for screening melanin inhibitors.In addition，several new popular commercial whitening products and their property were discussed.All these information is benificial to draw the public's attention to skin pigmentation disorder as well as proper care.

melanin； melanin synthesis； tyrosinase； regulation； whitening products

Q26

A

10.3969/j.issn.1000-5641.2016.02.001

1000-5641（2016）02-0001-08

2015-06

上海市科委基础重点项目（13JC1405102）；国家自然科学基金（81272226）

叶希韵，女，教授，研究方向为细胞的损伤与修复.E-mail：xyye@bio.ecnu.edu.cn.