恶性萎缩性丘疹病的研究进展

韩大伟 王涛 刘跃华

恶性萎缩性丘疹病的研究进展

韩大伟 王涛 刘跃华

恶性萎缩性丘疹病是一种以萎缩性丘疹样皮损为特征的疾病，常伴有多系统脏器受累，死因多为胃肠穿孔和频发弥漫性腹膜炎。恶性萎缩性丘疹病发病原因尚不明，可能与免疫功能紊乱、高凝状态、纤维溶解蛋白异常、基因易感性、病毒和细菌感染有关。组织病理：血管腔纤维性增生和纤维蛋白血栓形成引起血管阻塞。免疫组化检查提示，膜攻击复合物、基质细胞衍生因子1/趋化因子12等因子有不同程度的沉积。恶性萎缩性丘疹病至今尚无有效的治疗方法，需要进一步研究。

恶性萎缩性丘疹病；遗传；基因；突变；病理学；治疗结果

恶性萎缩性丘疹病（Degos）是一种血管缺血性或内皮细胞病变，以多系统脏器出现血管内血栓形成和缺血为特征的缺血性疾病。多发生于成人，男女发病比例为1∶1.4［1］。Degos病常表现为皮肤先发皮损，数月至数年后发生其他系统脏器损害，疾病发展较快，伴发其他脏器受累时死亡率高，多于确诊后2～3年内死亡［2］。组织病理检查表现为深部真皮血管内皮细胞增生，伴有部分或全部血管内血栓形成。免疫组化显示，有特征性膜攻击复合物（C5b-9）、趋化因子（CXCL12）又称基质细胞衍生因子1（SDF-1）的沉积，探究不同化学因子与疾病发病机制之间的相互作用将会促进其病因学发展。该病多初发于皮肤，后累及内脏器官。病变仅局限于皮肤时称为良性萎缩性丘疹病，累及内脏器官后称为恶性萎缩性丘疹病，两者发病机制方面无明显差异，是疾病发展的不同阶段。目前尚无针对病因的特效治疗方法，临床多用阿司匹林、双嘧达莫、低分子肝素、糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗。

1 病因

Degos病是一种缺血性或内皮细胞病变，发病可能与免疫功能紊乱、血液高凝状态、纤维溶解蛋白异常、基因易感性、病毒和细菌感染可能与该病有关。

1.1 遗传和基因突变：根据发病家族谱发现其遗传规律符合常染色体显性遗传的遗传特点。但近几年研究发现，大部分病例是散发病例，很少有家族多发情况的相关报道［1］。目前有Degos病关于凝血因子Ⅴ基因突变报道，但Ⅴ基因突变位点与疾病的发生之间的相关性尚不清楚［3］。

1.2 自身免疫病：有文献报道，抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物在部分病例患者血液检测中两者均增高，表明抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物在疾病的发病发展中发挥一定作用，但抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物等免疫抗体与Degos病发生相关性尚未阐明［4］。另外，疾病的发生常与硬皮病、先天或后天免疫缺陷等疾病并存，据此推测Degos病的发病可能与此类疾病有一定的关系。

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科

2 发病机制

2.1 C5b-9：是补体活化后的终产物，也是一种小鼠末端补体复合体的单克隆抗体。在多种疾病中，经补体途径激活后产生的C5b-9可沉积于细胞膜表面，致使多种细胞发生生物活性的变化。而在几乎所有Degos病例中，皮损免疫组化显示，血管周围有特征性C5b-9的沉积。有大量的研究表明，C5b-9不具有细胞毒性，发病机制可能是C5b-9依据抗体依赖性细胞毒效应和C5b-9可能具有溶解细胞的能力而致病，其机制可能是使细胞的自身修复机制受抑制，造成细胞损伤［5］。C5b-9可作用于血管内膜靶细胞，并完全激活和促进内膜细胞的凋亡，这在Degos病的皮肤发病和皮肤外并发症发展中也发挥重要作用［6］，C5b-9 的超分子结构包括 C5、C6、C7、C8、C9及其他通过经典通路或备用补体通路激活之后的多种补体形式，其致细胞损伤机制可能为补体C9通过黏附细胞膜上的C5b-8，与细胞膜紧密结合，并在靶细胞膜表面形成转换膜通道发挥作用，破坏细胞膜的完整性，从而引起细胞的损伤与坏死，C5b-9也通过诱导细胞外的Ca2+内流和细胞内钙库释放Ca2+增加细胞内Ca2+浓度，Ca2+作为第二信使可活化磷脂肌醇和酪氨酸蛋白激酶信号通路，活化G蛋白调节转录因子活性，产生细胞损害的效应。因此，C5b-9的沉积形式是经典和备用补体通路激活的结果［5］。目前C5b-9在该病组织中沉积尚不具有特异性。

2.2 趋化因子CXCL12在Degos病中的作用机制：CXCL12/SDF-1是小分子的细胞因子，属于趋化因子蛋白家族。在肿瘤、视网膜病变等疾病中，细胞因子CXCL12/SDF-1是通过与其受体CXCR4结合发挥致病作用。有研究观察到，CXCL12/SDF-1在Degos病中有明显沉积，得出CXCL12/SDF-1与其发病机制相关。此项研究还检测了基质细胞诱导因子的表达，其中CXCL12/SDF-1是由骨髓基质细胞和内皮细胞所分泌的，可激活血小板，并作用于趋化因子受体CXCR4发挥作用，促使血小板聚集。这种CXCR4受体也存在于动脉硬化血管损伤区域，并在血管内膜损伤过程中发挥重要作用。活化的CXCR4也可激活前体巨噬细胞、并可协同诱导血小板活化，促使血小板聚集，导致血管血栓。另外一些化学诱导因子可以加强血小板对血栓形成的反应，如单核细胞诱导因子CCL22、胸腺激活调控因子CCL17，他们也具有激活血小板的功能［7］。通过对治疗方法的研究，抗血小板治疗有效也揭示血小板的聚集现象是Degos病发生发展过程中，不可或缺的重要环节［4］。CXCL12/SDF-1在皮肤血管内及血管周围沉积的同时，也可明显沉积于皮肤外的外周神经、脑、肾、眼等器官，这可能与皮肤外脏器的受累发病有关系［8］。因此，以后研究 SDF-1/CXCL12的作用和促进血栓形成的化学因子都可能会促进人们对Degos病的认识和理解［7］。

3 实验室检查

几乎对所有Degos病患者进行较全面的常规检查，其检查结果均未发现明显异常。针对皮肤外脏器受累的患者，需进行一些具有针对性的检查，以明确疾病的进展及其预后。相关检查包括：胃镜、肠镜、脑部核磁共振、心脏超声、胸腹部CT、腹腔镜等［1］。胃肠道受累时，腹腔镜检查胃肠道壁表面可有类似于皮肤表现的瓷白色样病变，周边有充血性边缘［9］。中枢神经系统受累时，头颅核磁共振可有慢性硬脑膜下积液和左侧大脑半球脑软化及视神经的萎缩改变，脑脊液检查有蛋白水平增高，临床肌电图检查有多神经根神经病样改变［10］。这些有针对性的检查将对疾病并发症的早期筛查和进展起到重要作用，促进疾病的早发现、早诊断、早治疗。

近几年，随着科学技术的发展，新型检查手段不断涌现，皮肤镜和共聚焦反射显微镜对疾病皮损的检查对疾病的诊断具有一定的提示作用，典型皮损在皮肤镜下可表现为皮损中央白色无结构区域，外周为毛细血管扩张和发卡样血管表现。共聚焦反射显微镜可见表皮结构的消失，真皮中胶原纤维走行异常，表现为大量胶原纤维高度折射和分束现象［11］。

4 组织病理及免疫组化

早期皮损病理特点不典型，主要表现是在浅表和深部血管、皮肤附属器神经周围炎症细胞浸润，表皮可有轻微空泡界面反应，真表皮交界处可出现溶解液化。皮损中央部位可见真皮乳头的水肿、炎症细胞的浸润；皮损周边血管周围可见淋巴细胞浸润，并可浸入血管壁，可见内皮细胞肿胀和微血管血栓形成［7］。中晚期典型皮损组织病理检查表现为真表皮交界处带状浸润，合并有浅表和深在性的血管周围单核细胞浸润［4］。血管腔内可见纤维性增生和纤维蛋白血栓形成，引起血管管腔阻塞［12］。真皮深部血管内皮细胞增生，伴血管内血管血栓形成。疾病累及其他脏器（肠壁、大脑、肾脏、眼等脏器）时，也可出现相同的病理改变［13］。免疫组化检查可见血管壁及血管周围有 C5b-9［5-6］、CXCL12/SDF-1［7］的沉积。几乎所有患者均有类似免疫组化表现，具有普遍性。

5 临床表现

典型皮损以萎缩性瓷白色的丘疹为中心，外周由毛细血管扩张性红斑所围绕为特征，患者通常表现是以皮肤病变为首发，皮损多发生于躯干，成批出现，处于早期良性病变状态，当累及皮肤外脏器时，表明疾病进一步恶化，处于晚期恶性病变状态［9］。皮肤外脏器最常累及胃肠道，可出现腹痛、腹泻、胃肠穿孔、弥漫性感染性腹膜炎等消化系统症状，严重时危及生命［14］。当累及中枢神经系统及外周神经系统时可出现大面积脑卒中、眼睛失明、肢体瘫痪、下肢感觉异常等症状［14-16］。另外，Degos病也可累及肾脏、胸膜、心包等脏器，并发症主要表现为肾病综合征、胸膜炎、双侧胸腔积液、心包积液等症状［17］。据统计，Degos病50%～60%可累及胃肠道，20%可累及中枢神经系统，13%可累及眼部［18］。

6 治疗

尽管不少科学家对该病做了试验性研究，但目前为止尚无有效的治疗方法［19］。现多采用试验性治疗方案，包括抗血小板治疗、抗凝治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂治疗、血浆置换等治疗方案。对于累及皮肤的良性萎缩性丘疹病变，早期药物疗效明显，抗血小板药物的应用可控制皮损的进一步发展和促进皮损的转归，因此，促进血液灌注性药物，如阿司匹林、双嘧达莫、肝素等可作为一线疗法［20］。另外，糖皮质激素联合免疫抑制剂环磷酰胺治疗良性萎缩性丘疹病变也有较好的疗效［21］。

对于累及皮肤外脏器的恶性萎缩性丘疹病变，药物治疗疗效较差，特别是当出现频发胃肠穿孔、继发性腹膜炎、中枢神经系统受累等并发症时，患者一般情况较差，治疗方法多采用外科手术治疗及对症治疗，此型患者病情发展快，多种治疗方案联合不容易控制病情发展。免疫抑制剂、抗凝治疗、血浆置换等治疗疗效不明显［8］。另外，也有糖皮质激素如甲泼尼龙联合羟氯喹治疗可控制皮损进展，疾病发展中仍有胃肠道受累的现象，预后较差［20］。利用单克隆抗体（艾库组单抗，eculizumab）在治疗危重症恶性萎缩性丘疹可有一定的疗效。艾库组单抗是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体，其能特异性地键合到人末端补体蛋白C5，通过抑制人补体C5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b-9的形成。目前仅有1例通过艾库组单抗治疗的病例报道，治疗后皮肤无新发皮损，但仍有轻微的腹部并发症症状［6］。据报道，在单克隆抗体（艾库组单抗）抵抗的胃肠道和中枢系统受累病例中，应用曲罗尼尔皮下注射有部分疗效［22］。部分病例在应用纤维蛋白溶解性药物和免疫抑制剂（环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺）之后，也未能取得良好的疗效［19］。

7 预后

本病预后不佳，仅有皮损的良性萎缩性丘疹病，经过及时药物治疗，预后较好，良性病变生存期可达10多年。伴有多系统受累的恶性萎缩性丘疹病，预后较差，大多数死于频发胃肠穿孔和继发性腹膜炎［1］，当良性病变进展较快时，可向恶性病变转化，累及全身皮肤外多脏器，预后较差。现如今尚没有明确的临床标准、实验室检查和组织病理学证据能预测临床进程及分辨典型良性及恶性病变［23］。

8 结语

本病病因不明，病程较急，易累及皮肤外多脏器，出现严重并发症。发病机制尚不清，根据组织病理检查及免疫组化的特征性表现，探讨不同化学因子的致病机制及它们之间的相互作用机制将会为该病的临床研究开辟新思路，同时也将会为临床治疗提供参考依据。

［1］Theodoridis A,Konstantinidou A,Makrantonaki E,et al.Malignant and benign forms of atrophic papulosis （Köhlmeier-Degos disease）:systemic involvement determines the prognosis［J］.Br J Dermatol,2014,170 （1）:110-115.DOI:10.1111/bjd.12642.

［2］Lima Lde A,Haddad Nde C,Lima RB,et al.Case for diagnosis［J］.An Bras Dermatol,2014,89（3）:521-522.

［3］Hohwy T,Jensen MG,Tøttrup A,et al.A fatal case of malignant atrophic papulosis(Degos′disease)in a man with factor V Leinden mutation and lupus anticoagulant ［J］.Acta Derm Venereol,2006,86（3）:245-247.DOI:10.2340/00015555-0068.

［4］Torrelo A,Sevilla J,Mediero IG,et al.Malignant atrophic papulosis in an infant ［J］.Br J Dermatol,2002,146 （5）:916-918.

［5］Umemura M,Miwa Y,Yanai R,et al.A case of Degos disease:demonstration of C5b-9-mediated vascular injury ［J］.Mod Rheumatol,2015,25（3）:480-483.DOI:10.3109/14397595.2013.874761.

［6］Magro CM,Wang X,Garrett-Bakelman F,et al.The effects of eculizumab on the pathology of malignant atrophic papulosis［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8:185.DOI:10.1186/1750-1172-8-185.

［7］Meephansan J,Komine M,Hosoda S,etal.Possible involvement of SDF-1/CXCL12 in the pathogenesis of Degos disease ［J］.J Am Acad Dermatol,2013,68 （1）:138-143.DOI:10.1016/j.jaad.2012.06.031.

［8］Pirolla E,Fregni F,Miura IK,et al.Degos disease-malignant atrophic papulosis or cutaneointestinal lethal syndrome:rarity of the disease ［J］.Clin Exp Gastroenterol,2015,8:141-147.DOI:10.2147/CEG.S59794.

［9］Toledo AE,Shapiro LS,Farrell JF,et al.Laparoscopy shows superiority over endoscopy for early detection of malignant atrophic papulosis gastrointestinal complications:a case report and review of literature ［J］.BMC Gastroenterol,2015,15:156.DOI:10.1186/s12876-015-0387-y.

［10］Karaoglu P,Topçu Y,Bayram E,et al.Severe neurologic involvement of Degos disease in a pediatric patient ［J］.J Child Neurol,2014,29（4）:550-554.DOI:10.1177/0883073812474692.

［11］Cavalié M,Tsilika K,Sillard L,et al.Reflectance confocal microscopy features of Degos disease［J］.JAMA Dermatol,2014,150（1）:96-97.DOI:10.1001/jamadermatol.2013.4662.

［12］Kocheril SV,Blaivas M,Appleton BE,et al.Degos′disease mimicking vasculitis ［J］.Arthritis Rheum,2004,51 （3）:498-500.DOI:10.1002/art.20393.

［13］Kisch LS,Bruynzeel DP.Six cases of malignant atrophic papulosis （Degos′disease） occurring in one family ［J］.Br J Dermatol,1984,111（4）:469-471.

［14］Ahmadi M,Rafi SA,Faham Z,et al.A fatal case of Degos′disease which presented with recurrent intestinal perforation［J］.World J Gastrointest Surg,2011,3（10）:156-158.DOI:10.4240/wjgs.v3.i10.156.

［15］Fernández-Pérez ER,Grabscheid E,Scheinfeld NS.A case of systemic malignant atrophic papulosis （Köhlmeier-Degos′disease）［J］.J Natl Med Assoc,2005,97（3）:421-425.

［16］Dastur DK,Singhal BS,Shroff HJ.CNS involvement in malignant atrophic papulosis （Kohlmeier-Degos disease）:vasculopathy and coagulopathy ［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1981,44（2）:156-160.

［17］Li Cavoli G,Li Cavoli TV,Rotolo U.Renal involvement in malignant atrophic papulosis （Degos disease） ［J］.An Bras Dermatol,2015,90（2）:285.DOI:10.1590/abd1806-4841.20153839.

［18］Ali YN,Hamed M,Azita N.Lethal systemic degos disease with prominent cardio-pulmonary involvement ［J］.Indian J Dermatol,2011,56（5）:564-567.DOI:10.4103/0019-5154.87157.

［19］Theodoridis A,Makrantonaki E,Zouboulis CC.Malignant atrophic papulosis （Köhlmeier-Degos disease） -a review ［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8:10.DOI:10.1186/1750-1172-8-10.

［20］Flühler C,Stinco G,di Meo N,et al.Malignant form of atrophic papulosis with lethal abdominal involvement ［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30 （1）:126-128.DOI:10.1111/jdv.12612.

［21］Guo YF,Pan WH,Cheng RH,et al.Successful treatment of neurological malignant atrophic papulosis in child by corticosteroid combined with intravenous immunoglobulin ［J］.CNS Neurosci Ther,2014,20 （1）:88-91.DOI:10.1111/cns.12196.

［22］Shapiro LS,Toledo-Garcia AE,Farrell JF.Effective treatment of malignant atrophic papulosis （Köhlmeier-Degos disease） with treprostinil:early experience ［J］.Orphanet J Rare Dis,2013,8（1）:52.DOI:10.1186/1750-1172-8-52.

［23］Farrell AM,Moss J,Costello C,et al.Benign cutaneous Degos′disease［J］.Br J Dermatol,1998,139（4）:708-712.

Malignant atrophic papulosis

Han Dawei,Wang Tao,Liu Yuehua.Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Malignant atrophic papulosis is a rare disease characterized by atrophic papular skin lesions,and usually affects multiple systems and organs.Patients with malignant atrophic papulosis usually die from gastrointestinal perforation or frequent diffuse peritonitis.The exact pathogenesis of this disease is still unclear,and may be associated with immunological dysfunction,hypercoagulation,aberrant fibrinolysis,gene susceptibility,viral and bacterial infections.Histopathologically,it is characterized by vascular occlusion caused by fibrous hyperplasia and fibrinous thrombosis formation in lumina of blood vessels.As immunohistochemical staining shows,there are different degrees of deposites of C5b-9 and SDF-1/CXCL12.No effective treatment has been available for Degos disease up to now,and further researches are still needed.

Malignant atrophic papulosis;Heredity;Genes;Mutation;Pathology;Treatment outcome

Liu Yuehua,Email:yuehualiu@263.net

2015-12-31）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.015

刘跃华，Email:yuehualiu@263.net

本文主要缩写：C5b-9：膜攻击复合物，CXCL12/SDF-1：趋化因子/基质细胞衍生因子1