维A酸的抗炎作用及在炎症性皮肤病中的应用

杨林芳 曹玉萍 张孟丽 马鹏程

维A酸的抗炎作用及在炎症性皮肤病中的应用

杨林芳 曹玉萍 张孟丽 马鹏程

维A酸类药物通过与维A酸受体结合调节上皮细胞的增殖和分化，具有抗炎和免疫调节作用，在多种自身免疫炎症性疾病的治疗中起作用。维A酸通过影响中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞和多种细胞因子参与机体的免疫防御和抗炎过程。维A酸用于治疗银屑病、痤疮、扁平苔藓等多种炎症性皮肤病获得良好疗效。

维生素A酸类；免疫调节；炎症；皮肤疾病；治疗应用

维A酸类药物是一类天然或合成的具有维生素A活性的化合物。研究表明，维A酸类药物不仅参与维持上皮细胞正常的增殖和分化，还能减轻炎症反应，加速创伤愈合等过程，在皮肤稳态的维持和免疫调节过程中发挥作用［1］。目前，维A酸治疗许多自身免疫炎症性疾病，取得良好疗效。

1 维A酸类药物分类及特点

维A酸对皮肤的许多生理效应如细胞生长、分化等具有显著影响，在机体受到感染时发挥抗炎作用［2］。维A酸类药物分为三类：非芳香烃类，单芳香烃类、多芳香烃类。非芳香烃类是天然存在的，包括视黄醇、视黄醛、全反式维A酸、9顺维A酸、13顺维A酸等。单芳香烃类包括阿维A酯、阿维A等。多芳香烃类包括芳维A胺、阿达帕林、他扎罗汀、贝扎罗汀等。维A酸主要通过与核受体结合发挥效应，维A酸受体分为维A酸受体（RAR）和维A酸X受体（RXR）两大类，RAR包括RARα、RARβ和RARγ，RXR 包括 RXRα、RXRβ 和 RXRγ［3］。

2 维A酸的免疫调节及抗炎作用

2.1 天然免疫：

2.1.1 中性粒细胞：微生物感染等会导致多种炎症因子如白细胞介素（IL）8和白三烯B4的分泌增加，进而刺激中性粒细胞的活化和迁移。活化的中性粒细胞寿命延长，中性粒细胞活化迁移至组织后产生毒性代谢产物致多种组织受损，病变组织中的中性粒细胞不能有效清除会导致炎症的加重或迁延，成为炎症的致病关键。维A酸类药物是一类具有抗炎效应的亲脂性复合物，实验显示，全反式维A酸（ATRA）促进中性粒细胞的凋亡并减少白三烯B4的产生，进而加速体内炎症的消除［4-5］。中性粒细胞聚集产生大量的反应活性氧、炎症因子和弹性蛋白酶损伤血管导致血管炎。一项血管炎小鼠模型实验表明，维A酸激动剂Am80通过下调丝裂原活化的蛋白激酶信号，从而抑制中性粒细胞反应活性氧和弹性蛋白酶的产生，调节中性粒细胞的趋化方向并抑制其迁移速度减轻血管炎的炎症损伤［6］。

作者单位：210042 南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所药物研究室［杨林芳（现在邢台市人民医院皮肤性病科，054001）、马鹏程］，性病科（曹玉萍），激光科（张孟丽）

2.1.2 单核/巨噬细胞：单核/巨噬细胞通过分泌多种炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）α、IL-6、IL-8等参与炎症反应过程，ATRA抑制脂多糖诱导的单核/巨噬细胞IL-12和TNF-α的产生［7］。一项研究显示，ATRA可抑制单核细胞分泌IL-1、IL-8、IL-6和巨噬细胞集落刺激因子的合成，还表现出抑制脂多糖刺激后小鼠腹膜巨噬细胞释放前列腺素E2和环氧化酶2的效应以及下调单核细胞释放TNF-α 的作用［8］。

2.1.3 树突细胞：树突细胞作为T细胞初始活化过程中关键的抗原提呈细胞，也是维A酸重要的靶细胞之一。RARα和RXRα在人类单核来源的树突细胞上高度表达，ATRA可能通过与RAR结合上调树突细胞的数量。研究显示，ATRA在炎症情况下可诱导树突细胞成熟并加强其抗原提呈能力，而在无炎症刺激时，可诱导树突细胞凋亡发挥抗炎作用［6］。此外，ATRA还具有增强树突细胞迁移的特性，进而增强感染过程中抗原提呈能力发挥抗炎作用［9］。活化的炎症性树突细胞抑制T细胞活化，非活化的炎症性树突细胞可促进T细胞的活化和Th1/Th17细胞分化。IL-4和ATRA共同刺激炎症性树突细胞，通过SOCS3依赖途径抑制促炎症因子IL-6、IL-12和TNF-α的产生，诱导CD4+Foxp3+调节性T细胞分化并抑制Th1/Th17细胞分化，为自身免疫性炎症性疾病治疗提供新的方向［10］。

2.1.4 肥大细胞：皮肤中免疫防御环境中非常重要的细胞，对维A酸有高亲和力。肥大细胞是维A酸作用的重要靶点，维A酸可能通过与人类皮肤肥大细胞上 RAR受体（RARα、RARβ、RXRβ）结合上调其基因如CD43、细胞间黏附分子3和RARβ的表达，从而增强肥大细胞的免疫防御作用［11］。另有研究表明，ATRA刺激可增加皮肤中肥大细胞的数量，诱导肥大细胞表面标志物，如类胰蛋白酶β1的增加，使其在机体遭受寄生虫等感染时发挥更强的防御作用［12］。

2.2 获得性免疫：

2.2.1 T细胞：维A酸通过调节CD4+细胞，尤其是调节性T细胞亚型的分化和归巢，在获得性免疫的炎症防御中发挥作用。研究发现，维A酸促进初始化T细胞向Foxp3+调节性T细胞转化有效控制肠道炎症并维持黏膜免疫耐受。维A酸可通过抑制初始化T细胞表面IL-6Rα和转化生长因子β，从而抑制初始化T细胞向Th17细胞转化［9］。Th2细胞分泌的细胞因子IL-4和IL-5促进其自身分化，ATRA通过RAR直接及上调IL-4和IL-5间接诱导Th2细胞的分化［13］。在过敏性哮喘的实验模型中，ATRA可抑制Th2细胞和Th17细胞分泌炎症因子IL-4、IL-5和IL-17A减轻气道炎症［14］。ATRA可促进T细胞分泌IL-2诱导其自身增殖［13］，从而在感染和自身免疫性疾病中起到加强T细胞效应的作用。Hall等［15］发现，维A酸与RARα结合对炎症发生时Th1和Th17细胞分泌促炎症因子IFN-γ和IL-17A有抑制作用。研究发现，ATRA通过诱导α4β7整联蛋白CCR9在T细胞的表达调节T细胞向肠道迁移［13］。因此，机体发生炎症时，维A酸可下调致病性T细胞在保持免疫平衡过程中发挥作用［9］。

2.2.2 B细胞：维A酸可增强Toll样受体刺激B细胞（来源多发性硬化患者）分泌抗炎症因子IL-10的水平［16］，而B细胞通过分泌抗体产生生物学效应，是免疫调节系统重要的一部分。B细胞功能异常是风湿性疾病和狼疮发病的重要原因之一。大量证据显示，维A酸在维持成熟B细胞的发育和增殖，在促进浆细胞分泌初级和次级抗体过程中发挥作用［17］。

3 维A酸类药物与炎症性皮肤病

3.1 银屑病：银屑病患者表皮细胞富集大量的炎症介质，CD4+CD8+T细胞浸润并伴有T细胞标志物，如IL-2受体、IL-8受体和TNF-α受体的增加，导致表皮细胞的活化和角质形成细胞的过度增殖。单核巨噬细胞、树突细胞和CD4+CD8+T细胞分泌多种炎症因子，如 IL-12、IL-23、IL-6、IL-8、TNF-α 等，从而加重银屑病炎症症状。阿维A单用或与其他药物联用抑制上述炎症因子的释放，治疗不同类型银屑病均有较好疗效［18］。有报道，阿维A与英夫利西单抗联用治疗全身脓疱性银屑病疗效较好，可能与抑制IL-12和IL-23的分泌有关［19］。近年研究发现，IL-1家族成员参与银屑病的致病过程，在银屑病皮损中以及受到促炎症因子（TNF-α、IL-17和UVB）的刺激时分泌增加，维A酸通过抑制这些细胞因子分泌而减轻炎症症状［20］。

3.2 痤疮：研究显示，痤疮炎症发生较微粉刺形成早，亚临床的炎症可能是导致微粉刺形成的始动因素。痤疮丙酸杆菌刺激天然免疫系统上调Toll样受体2的表达，导致单核细胞分泌促炎症因子IL-6、IL-1β、IL-8及IL-12等。异维A酸能减少痤疮丙酸杆菌的定植，下调单核细胞表面Toll样受体2的表达，抑制炎症因子的分泌，减轻炎症症状［21］。ATRA亦可下调Toll样受体2在单核细胞的表达。组织病理发现，毛囊周围粉刺有Th17细胞的浸润，其分泌的IL-17在痤疮的炎症中起作用。研究发现，ATRA可抑制丙酸杆菌引起的Th17细胞的浸润，减少IL-17的产生。IL-6和IL-1β是Th17细胞分化的关键因子，ATRA可通过抑制Toll样受体2抑制IL-17 的生成［22］。

3.3 扁平苔藓：一种T细胞参与的累及皮肤、口腔黏膜的慢性炎症性皮肤病，可能与Foxp3+调节性T细胞和Th17细胞之间的比例失调有关［23］。维A酸可能通过诱导初始化T细胞向Foxp3+调节性T细胞转化，抑制其向Th17细胞转化，维持Foxp3+调节性T细胞和Th17细胞之间的平衡。对糖皮质激素疗效不佳的泛发型扁平苔藓患者口服阿维A（起始剂量20 mg/d，后增加至30 mg/d）可获得较好的疗效［24］。

3.4 其他炎症性皮肤病：维A酸还可应用于多种炎症性皮肤病，如坏疽性脓皮病和特应性皮炎等。坏疽性脓皮病在没有微生物感染的情况下，皮损中出现大量中性粒细胞浸润和炎症反应，可能在许多系统性疾病，如类风湿性关节炎和炎症性肠病或肿瘤及术后发生。异维A酸（每天0.5 mg/kg）可治疗表浅的坏疽性脓皮病，可能是通过抑制中性粒细胞的迁移，促进其凋亡发挥抗炎作用的［25］。有报道，特应性皮炎患者皮损中，维A酸类物质自稳状态、代谢和信号途径均表现出调节异常，局部单用或与其他药物联用维A酸类药物有助于特应性皮炎的缓解［26］。有报道显示，阿利维A酸治疗严重湿疹有效，6例严重特应性皮炎的患者给予阿利维A酸（30 mg/d）能显著缓解病情［27］。

除此之外，维A酸的抗炎作用还可用于治疗皮脂腺和汗腺相关的炎症性皮肤病。Apaydin等［28］和Tagliolatto等［29］分别用异维 A酸（每天 1 mg/kg）治疗炎症性多发性脂囊瘤和皮脂腺增生有效；还可用于治疗脂溢性皮炎、酒渣鼻、化脓性汗腺炎及头皮穿掘性蜂窝组织炎等；皮肤红斑狼疮及人乳头瘤病毒感染等炎症性皮肤病［30］。

4 结语

维A酸类药物的抗炎机制与其免疫调节作用密不可分，其通过影响天然免疫和特异性免疫的多种免疫细胞和细胞因子产生抗炎症作用。维A酸类药物不仅应用于多种系统性自身免疫炎症性疾病，同样广泛应用在银屑病、痤疮、皮肤红斑狼疮及扁平苔藓等慢性炎症性皮肤病中，发挥其抗炎作用，改善相关的临床症状，提高患者的生活质量。

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Anti-inflammatory effects of retinoids and their application in inflammatory skin diseases

Yang Linfang,Cao Yuping,Zhang Mengli,Ma Pengcheng*.*Pharmacal Research Laboratory,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

By binding to their receptors,retinoids can regulate the proliferation and differentiation of epithelial cells,exert anti-inflammatory and immunomodulatory effects,and are used to treat various kinds of autoimmune inflammatory diseases.They participate in immune defense and anti-inflammatory process by influencing various kinds of cytokines and immunocytes such as neutrophils,monocytes/macrophages,dendritic cells,mast cells,T cells and B cells.In addition,retinoids have been applied in the treatment of many inflammatory skin diseases such as psoriasis,acne,lichen planus,and so on,and have shown favorable therapeutic effects.

Retinoids;Immunomodulation;Inflammation;Skin diseases;Therapeutic uses

Ma Pengcheng,Email:mpc815@163.com

2015-09-29）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.013

马鹏程，Email:mpc815@163.com

本文主要缩写：RAR：维A酸受体，RXR：维A酸X受体，IL：白细胞介素，ATRA：全反式维A酸，TNF：肿瘤坏死因子