光线性角化病发病机制及治疗进展

刘清 江娜 张尔婷 朱慧兰

光线性角化病发病机制及治疗进展

刘清 江娜 张尔婷 朱慧兰

光线性角化病是一种发生于曝光部位的表浅性皮肤病，其发病与长期紫外线照射所造成的基因突变，氧化应激，炎症反应，免疫抑制，细胞凋亡受损，细胞生长、增殖及组织重塑功能失调相关。光线性角化病目前治疗主要是针对皮损治疗和区域性治疗，针对皮损治疗包括冷冻、切除术、激光术，区域性治疗包括外用氟尿嘧啶、咪喹莫特、双氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、维A酸及光动力治疗。

角化病，光化性；治疗应用；冷冻；氟尿嘧啶；光化学疗法

1 光线性角化病发病机制

光线性角化病（AK）又称日光性角化病，临床主要表现为曝光部位红色或灰褐色角化性斑块，表面有鳞屑，境界清楚［1］。AK发病与长期紫外线照射有很大关系，长期紫外线照射可导致角质形成细胞（KC）DNA变异、基因突变，皮肤免疫力降低，进一步发展为鳞状细胞癌（SCC），约10%AK患者的皮损可在10年内进展为SCC，60%SCC患者来源于AK［2］。研究发现，AK皮损周围正常皮肤中，也可检测到分子水平的改变，p53基因突变区域发展成SCC的可能性较大［3］。紫外线致AK的主要发病机制为皮肤中存在大量天然紫外线色基，如DNA、核黄素、色氨酸、酪氨酸等，这些色基分子吸收紫外线光子能量后呈激发态，随即与皮肤中的分子氧发生光动力学反应，并在多种酶及金属离子参与下生成活性氧族（ROS）。过量ROS产生氧化应激损伤，扰乱细胞正常转导，从而导致细胞异常增生。p53失活是导致KC基因不稳定的主要因素，在90%以上的皮肤SCC患者中，可检测到该基因突变，功能修复基因缺失及DNA突变可促进皮肤癌发生。同时紫外线照射导致花生四烯酸及其代谢产物的聚集，产生过量ROS，从而导致细胞损伤。AK的主要发病机制是基因突变，氧化应激，炎症反应，免疫抑制，细胞凋亡受损，细胞生长、增殖及组织重塑功能失调［4］。AK发病与人乳头瘤病毒感染亦有一定关系，人乳头瘤病毒中E6蛋白可导致BAK蛋白水平降低，后者具有促凋亡作用，常作为KC紫外线暴露后的一种保护机制，但其具体机制尚不清［5-6］。

AK有3种不同结局：自行消退，稳定多年保持不变，进展为SCC。早期AK与SCC很难鉴别，它们在组织学上有很多相似，主要鉴别点在于两者异形细胞浸润深度，AK病变细胞往往不会突破基底层，而SCC常穿过基底层进入到真皮。通过基因表达谱分析，证实AK为SCC的前驱皮损，它们的发病在基因学方面有许多共同点，使得学界达成共识，认为AK是介于正常皮肤和SCC间的一个病谱性疾病［7］。

作者单位 510000 广州医科大学（刘清、江娜、张尔婷）；广州市皮肤病防治所皮肤科（刘清、江娜、张尔婷、朱慧兰）

2 光线性角化病治疗

AK的皮损可表现为局限性单个皮损或是成批大面积皮损，甚至在皮损间的正常皮肤中出现临床检测不到的亚临床损害。往往将整个受累及区域称为域，因此，AK治疗可分为针对皮损治疗及针对域的治疗。目前针对皮损的治疗包括：冷冻疗法、冷冻联合切除术。区域性治疗包括外用5氟尿嘧啶（5-FU）、咪喹莫特、双氯芬酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、维A酸及光动力治疗（PDT）。

2.1 冷冻治疗：是治疗局限性AK的经典方法，主要原理为降低局部皮损温度，破坏非典型增生AK细胞。液氮大约为-180℃左右，-40℃至-50℃温度即可杀死KC，真皮层中胶原、神经、血管对低温有较好耐受性。Thai等［8］进行了一项多中心前瞻性研究，评估冷冻疗法治疗AK的疗效：完全缓解率（100%病灶清除）为67.2%，疗效与冻结时间（从结冰球到开始解冻）相关，冻结时间为5 s时缓解率为39%；冻结20 s时达到83%。权衡其有效性及不良反应，大多数医生认为，冷冻时间为5～10 s即可。主要不良反应是疼痛、红斑、水疱、感染、永久性色素减退（可能与黑素细胞对冷敏感有关）。该法适用于肉眼可见的少量局灶性皮损。1年内复发率为1.2%～12%，常需要重复治疗。

2.2 手术治疗：如刮除术、常规切除，通常对病灶清除不完全，需要再针对手术区域进行治疗，如激光换肤、化学剥脱法、皮肤磨削术对于清除AK均有效，但会有感染和形成瘢痕的风险，因此，在治疗AK时，不能频繁使用。

2.3 区域性治疗：由于皮损间的正常皮肤中会出现临床检测不到的亚临床损害，需采用区域性治疗。但目前尚没有关于每单位面积皮肤中AK病变密度的明确指南，这涉及到区域性治疗的范围，常由临床决定。

2.3.1 5-FU：为胸苷酸合成酶抑制药，是尿嘧啶5位上氢被氟取代的衍生物。5-FU在细胞内转变为5氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而影响DNA合成。此外，5-FU在体内可转化为5氟尿嘧啶核苷，以伪代谢产物形式掺入RNA中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞均有作用。目前该药外用浓度为0.5%、1%、5%，该药可导致局部皮肤红肿、糜烂甚至溃疡，常用方法为每天2次，连用3～4周，常在第1周出现不良反应，第2周时逐渐减小甚至消失，这些不良反应会降低患者的依从性。研究者比较不同浓度5-FU乳膏治疗AK的疗效，治疗4周后，0.5%5-FU对皮损清除率为16.7%～57.8%，5%浓度清除率为43%～100%，尽管5%浓度具有较大的不良反应，但其对皮损具有更高的清除率，应作为首选治疗浓度［9］。临床上可在使用5-FU乳膏15 min后，局部外用糖皮质激素来减少炎症反应，或采用间断疗法减少其不良反应。

2.3.2 双氯芬酸：属于非甾体类抗炎药，通过抑制环氧合酶的合成，尤其是环氧合酶2，减少前列腺素生成，从而减少血管形成及细胞增生；还可上调凋亡，通过促进凋亡使增生的KC饥饿死亡［10］。不同溶媒使双氯芬酸在皮肤中渗透、经皮吸收情况不同，研究发现，透明质酸可保持表皮及真皮浅层较高的药物浓度，从而达到治疗AK的目的。因此，在临床上将3%双氯芬酸钠溶于2.5%透明质酸凝胶中，用于AK局部治疗［11］。该药经系统吸收较少，可用于器官移植患者。双氯芬酸单独或与防晒乳膏连用不会引起光敏感或光毒性，在使用该药时，要注意防晒。每天使用2次，疗程为60～90 d。其常见不良反应是红斑、瘙痒、干燥等。

2.3.3 咪喹莫特：作为一种免疫调节剂，通过作用于Toll样受体7诱导机体免疫应答，上调细胞炎症因子表达，最终导致肿瘤细胞凋亡［12］。咪喹莫特常用于治疗泛发性皮疹，Gupta等［13］比较5-FU及咪喹莫特治疗AK有效率，前者为52%，后者为70%，表明在治疗头面部AK时，咪喹莫特较5-FU更有效。也有学者发现，两者在皮损及组织学清除率相似，但随访12个月，咪喹莫特具有更高清除率（咪喹莫特为73%，5-FU为33%）。对皮损清除率是安慰剂组的20.76倍。相比5-FU及冷冻治疗，咪喹莫特能达到较好的美容效果，其浓度为2.5%、3.75%和5%。用法为2.5%咪喹莫特乳膏，每天1次，连用2周，停2周为一个循环；3.75%咪喹莫特乳膏每天1次连用2周，或5%咪喹莫特乳膏每周使用2～3 d，用16周，用于治疗头皮及面部AK［1］。近年来，3.75%咪喹莫特乳膏治疗头面部AK时，采用间断疗法，每天1次，用2周停2周。主要不良反应是皮肤红斑、干燥脱屑、瘢痕、结痂、糜烂、溃疡、水肿、全身流感样症状。

2.3.4 巨大戟醇甲基丁烯酸酯：2012年，巨大戟醇甲基丁烯酸酯获美国食品药品监督管理局批准治疗AK，巨大戟醇甲基丁烯酸酯是一种能够激活蛋白激酶C的细胞死亡诱导剂。其可能机制为加快组织坏死及促进中性粒细胞所介导细胞毒性作用［14］。一项4个中心Ⅲ期临床试验表明：其能显著改善患者生活质量，对患者情绪改善尤为明显；且对头面部皮损改善优于躯干、四肢，对有强烈美容要求的年轻患者是很好的选择［15］。0.15%凝胶治疗头面部AK，每日1次，连用3 d；0.05%凝胶治疗躯干及四肢AK，每日1次，连用2 d。该药最常见不良反应是局部皮肤刺激反应：疼痛、瘙痒、感染和肿胀等，但不良反应常是一过性的，由于该药治疗时间短，患者具有较高依从性［16］。

2.3.5 维A酸：主要是通过与不同维A酸受体结合，抑制特定转录因子发挥作用［17］。临床上常用0.1%浓度治疗AK，每天2次，连用6个月，最常见的不良反应为局部皮肤的刺激反应，可通过减少药物使用频率来减轻对皮肤的刺激。

2.3.6 PDT：对于有大面积AK皮损和对美容有较高要求的患者，PDT是一种非常有吸引力的治疗手段。其作用机制大体可分为：细胞性损伤、血管性损伤、诱发和调节免疫反应［18］。已有多项研究证实，氨基酮戊酸（ALA）-PDT和氨基酮戊酸甲酯-PDT治疗AK有效，并在共识及治疗指南中受到推荐。新型ALA贴剂已被批准治疗AK；另一种ALA与纳米乳剂结合的凝胶已被批准用于治疗轻中度头部AK，其纳米乳剂可增加ALA活性成分的化学稳定性及在皮肤中的渗透性［19］。PDT治疗中，光源除传统LED光外，日光也可作为PDT治疗中的光源。欧洲一项多中心随机Ⅲ期临床试验，证实了日光作为PDT治疗光源的安全性和有效性，其对于头面部广泛性轻中度AK的有效率与传统光源相似，具有更好的耐受性，为医患双方节约大量时间［20］。日光可使光敏剂区域持续性产生小剂量原卟啉Ⅸ，减少对皮肤的刺激。临床上应注意在治疗时，对于曝光部位做好防晒措施，不同地理位置日光-PDT治疗时间点的选择，有待进一步研究［21］。PDT治疗四肢皮损时，其有效率低于头颈部，研究发现，适当提高肢端体温，可提高皮损对光动力治疗的应答及长期有效性［22］。因药物封包时间，光照剂量不同，PDT治疗AK的疗效也不尽相同。常与其他药物联合治疗，疗效明显优于单用 PDT 治疗［23］。

关于上述治疗方法，各国指南有所不同。对于单个皮损：澳大利亚、欧洲及美国指南推荐冷冻治疗；英国指南认为，不需治疗或对于轻度较薄皮损单用防晒乳膏。临床上对比较担忧的患者，可先使用5-FU、咪喹莫特、双氯芬酸、维A酸或冷冻治疗病变，再用水杨酸；澳大利亚和欧洲指南还推荐5-FU和PDT。针对角化过度型皮损，美国和欧洲推荐单独磨皮，澳大利亚和英国推荐刮除，同时澳大利亚建议刮除后，继续采用双倍冷冻治疗和手术治疗。对于多发皮损：美国、英国、欧洲、澳大利亚指南达成共识可区域性使用5-FU；澳大利亚，美国和欧洲还推荐使用咪喹莫特；英国建议PDT和双氯芬酸治疗。对于不适合手术或其他治疗方法时，澳大利亚指南建议咪喹莫特或PDT；欧洲建议使用维A酸类药物；美国建议持续性使用 5-FU［24］。

3 结语

关于AK治疗，临床必须考虑到诸多因素：如皮损部位、面积、大小、类型；患者年龄、对美容要求、既往治疗用药史、依从性；各种治疗方法优点及局限性等。因此，临床中应针对每例患者的情况，采取个体化治疗，以便获得满意的疗效。

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Pathogenesis and treatment of actinic keratosis

Liu Qing*,Jiang Na,Zhang Erting,Zhu Huilan.*Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China

Actinic keratosis （AK） is a kind of superficial skin disease occurring at sun-exposed sites.The occurrence of AK is associated with long-term ultraviolet radiation-induced gene mutations,oxidative stress,inflammation,immunosuppression,impaired apoptosis,dysregulation of cell growth,proliferation and tissue remodeling.Currently,the treatment of AK mainly includes lesion-directed and field-directed therapies.Lesion-directed therapies include cryotherapy,ectomy and lasers,and field-directed therapies include externally applied agents such as fluorouracil,imiquimod,diclofenac,ingenol mebutate,tretinoin,and photodynamic therapy.

Keratosis,actinic;Therapeutic uses;Freezing;Fluorouracil;Photochemotherapy

Zhu Huilan,Email:zhlhuilan@126.com

2015-09-08）

广东省自然科学基金（2014A030313782）

Fund program:Natural Science Foundation ofGuangdongProvince ofChina（2014A030313782）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.012

朱慧兰，Email:zhlhuilan@126.com

本文主要缩写：AK：光线性角化病；KC：角质形成细胞；SSC：鳞状细胞癌；ROS：活性氧族；5-FU：5氟尿嘧啶；PDT：光动力治疗，ALA：氨基酮戊酸