姜黄素生物学作用的研究进展*

孙慧荣，郑　静，余　薇**

(1.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室，湖北 咸宁 437100；2.咸宁市中心医院心血管内科)



姜黄素生物学作用的研究进展*

孙慧荣1，2，郑静1，余薇1**

(1.湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室，湖北 咸宁 437100；2.咸宁市中心医院心血管内科)

姜黄素；物理性质；代谢；药理作用

姜黄(拉丁文名：Curcuma longa L)又名为郁金，其入药部位为其根茎，主产地为中国、日本、美国等。姜黄获联合国世界卫生组织食品药品监督管理局批准为天然食品添加剂。姜黄素是从中药姜黄中提取出的一种脂溶性酚类色素，其应用较为广泛，常用于食品添加剂，中医认为其有行气、散风活血、通经止痛的功能。大量研究表明姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、清除氧自由基、抗纤维化、抗凝、调脂等多种药理作用。由于姜黄素毒副作用小，且安全性好，故拥有良好的临床应用潜力，已受到越来越多国内外医药工作者的重视，本文就姜黄素近年来的研究作一综述。

1　姜黄素的概述

姜黄素的分子式为C32H20O6，分子量为368.37,是植物界很稀少的具有二酮结构的色素，为二酮类化合物。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦,不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和碱溶液，在碱性时呈红褐色，在中性、酸性时呈黄色。对还原剂的稳定性较强，着色性强(不是对蛋白质)，一经着色后就不易退色，但对光、热、铁离子敏感，耐光性、耐热性、耐铁离子性较差。

2　姜黄素的代谢

由于姜黄素水溶性和生物利用度低，限制了其临床应用。为了解决此问题,Ucisik 等[1]引进了前沿的纳米技术对姜黄素结构进行了改进，形成了一种新型的纳米载体系统，实验结果表明这种新型纳米载体能成功地促进姜黄素进入细胞内达到其有效浓度。Bo Hyun Lee等[2]通过UV辐射姜黄素改变其稳定性和生物活性，即经过UV(254 nm)24h辐射后姜黄素在水中或者磷酸盐缓冲液中其降解速度加快，姜黄素的残留量分别为36.9%和16.8%。

3　生物活性

3.1抗肿瘤作用有关姜黄素抗肿瘤作用的研究比较多，姜黄素抗肿瘤机制的研究并不明确。姜黄素能够显著的抑制多种肿瘤的生长、转移、侵袭和集落的形成[3]。有研究表明[4]姜黄素可明显抑制结直肠癌细胞(LoVo细胞)生长，姜黄素可降低线粒体膜电位并激活caspase-3和caspase-9,诱导LoVo细胞凋亡，流式细胞仪分析显示姜黄素可诱导细胞周期停止于S期，姜黄素还可通过诱导细胞色素C的释放，明显增加了Bax和P53的表达，减少了Bcl2的表达。Watson 等[5]在卵巢癌细胞中发现，姜黄素可激活p38MAPK信号通路，抑制AKT信号通路，使Bcl-2和Survivin表达下调，抑制肿瘤细胞增殖。此外，姜黄素还可抑制肿瘤的扩散和迁移。Yang 等[6]在小细胞肺癌的研究中表明，姜黄素可有效抑制IL-6的表达进而减少STAT3的磷酸化，抑制增殖性蛋白(survivin,Bcl-Xl和CyclinB1)和侵袭性蛋白((VEGF,MMP-2,MMP-7和ICAM-1)的表达，从而抑制小细胞肺癌细胞增殖、迁移、侵袭。

3.2抗炎作用当细胞感染或组织受到损伤时，会发生一系列的炎症反应。现有许多抗炎药物用于治疗炎症性疾病，但由于抗炎药的耐药性和副作用，使许多抗炎药物的使用受到限制。姜黄素的抗炎活性可比拟甾体药物和非甾体类的抗炎药物，如吲哚美辛和保泰松，且多数情况下是安全的。姜黄素的抗炎活性主要是通过抑制NF-κB信号通路的活化，减少炎症介质的释放。Rahardjo 等[7]将培养的单核细胞暴露于先兆子痫患者血液中并使用姜黄素干预，发现姜黄素上调核NF-kB p50表达，并抑制PPAR-γ s从而降低促炎性细胞因子(IL-1α、IL-6和TNFα)水平。研究表明[8]姜黄素可减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠乳腺炎的髓过氧化物酶(MPO)的活性和炎症细胞渗出(如TNF、IL-6、IL-1β)，其机制是姜黄素下调TLR-4表达，抑制NF-kB信号通路，减少炎症介质的释放。除此之外，Yang 等[9]用IL-17诱导人的角化细胞系(HaCa T细胞)NO的产生，而姜黄素可明显减少IL-17诱导的NO的产生，并且能减少诱导型一氧化氮(iNOS)在蛋白和mRNA水平的表达，从而抑制多种炎症反应，为皮肤炎症疾病的治疗提供依据。

3.3抗氧化、清除氧自由基细胞内存在许多抗氧化物质，如：超氧化歧化酶(SOD)、GSH、维生素C、维生素E等，这些物质能够不断特异的清除氧自由基，维持细胞氧化-抗氧化平衡状态。抗氧化活性是姜黄素非常重要的基础特性。对比研究表明姜黄素的抗氧化能力是维生素E的1.6倍、普通黄酮类抗氧化剂的2.3倍、维生素C的2.8倍。Zhang 等[10]通过建立慢性脑缺血大鼠模型观察姜黄素的抗氧化作用，发现姜黄素参与增加解偶联蛋白2水平，从而抑制缺血诱导的氧化应激。Gonzalez-Reyes 等[11]研究在使用姜黄素预处理小脑颗粒神经元细胞，发现其可明显增加谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽s转移酶以及超氧化物歧化酶活性，姜黄素还可使Nrf2转录到细胞核内，发挥其抗氧化活性。姜黄素抑制脂质过氧化反应，维持SOD、过氧化氢酶CAT等抗氧化酶活性。

3.4降脂、降血糖作用Li 等[12]研究了姜黄素对由高脂饮食喂养12周养成的高脂血症小鼠的干预作用，证实了姜黄素干预治疗能显著改善血脂。Um 等[13]研究表明在高脂饲料喂养的家兔中，姜黄素可明显减少血浆中总胆固醇、甘油三酯，低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白，但对高密度脂蛋白没有影响。姜黄素降血脂的机制较多，体内胆固醇代谢的一个重要途径是胆固醇在肝脏内转化成胆汁酸，胆汁酸代谢异常和摄取率的增加会引起脂类和胆固醇吸收增加，从而促使高脂血症的形成。cYP7A1(7a-羟化酶)是一种胆固醇向胆汁酸转化的限速酶，能有效地抑制胆汁酸的合成。Kim[14]等研究表明姜黄素能通过上调肝脏cYP7Al基因的表达，减少血液中胆固醇的浓度，增加排泄物中的甘油三酯和总胆固醇。

姜黄素明确降血糖作用尚不明确，Gupta 等[15]研究表明姜黄素治疗组糖尿病大鼠较糖尿病组血糖和糖化蛋白水平降低，差异具有显著性。姜黄素中央的七碳链缩短后的化合物没有降血糖作用但对糖尿病并发症的治疗可能是有用的；而保留中央七碳链的姜黄素具有降血糖的功效。因此，姜黄素具有降糖与胰岛素增敏剂的功效。

3.5姜黄素在心血管疾病中的应用Um 等[13]研究姜黄素还可明显的减少大动脉损伤和新生内膜的厚度，姜黄素使高脂饮食诱导的CD36、循环中的炎症因子(IL-1、TNF-α、CRP)、细胞内粘附分子、血管细胞粘附分子、P-选择素、单核细胞趋化蛋白-1和mRNA的表达减少。Shin 等[16]研究发现：低密度脂蛋白基因敲除的小鼠长期喂食姜黄素18周后可明显改善主动脉弓早期的动脉粥样硬化的损伤和脂质渗出，其治疗作用与罗伐他定相似，姜黄素减少血浆中血脂水平，包括载脂蛋白B和胆固醇酯转移蛋白(CETP),同时增加高密度脂蛋白和肝脏载脂蛋白A-1的表达。Peng 等[17]探讨了姜黄素对肥厚的心肌细胞潜在的影响及可能的机制,结果表明，姜黄素通过PPARγ/Akt/NO信号通路抑制高糖高胰岛素诱导的心肌肥厚。在心肌缺血再灌注损伤中，氧化应激损伤是导致心肌细胞损伤的主要原因。Wang 等[18]研究姜黄素可通过减少细胞外基质的降解和抑制胶原物质的合成改善心肌缺血再灌注损伤后的心脏功能，其可能机制是通过下调TGFβ的表达减少Smad的磷酸化。Wang 等[19]研究在心肌缺血再灌注给予姜黄素预处理后梗死心肌中的炎症介质TNFα、IL-6、中性粒细胞的渗出减少，同时P-选择素、细胞间粘附分子、早期生长转录因子EGR-1表达减少，该研究表明姜黄素通过抗炎活性，改善心肌缺血再灌注损伤。在阿霉素引起的心肌病中，阿霉素引起自由基的产生和p53的激活，减少血浆中的谷胱甘肽，增加过氧化物酶和过氧化氢酶。姜黄素可明显改善阿霉素引起的心肌损伤，可调整细胞内的氧化还原状态阻断阿霉素致心肌损伤作用，Swamy 等[20]研究表明姜黄素可通过其抗氧化作用，对阿霉素引起中毒性心肌炎具有保护作用。此外，Song 等[21]在科萨奇病毒引起的病毒性心肌炎中发现，姜黄素通过抑制PI3K/AKT/NF-kB信号通路，减少炎症介质的释放，保护心肌细胞。

3.6抗微生物、抗病毒等其他作用姜黄素还具有抗病毒、抗微生物、抗肝纤维化、保护神经等其他作用。对于姜黄素抗病毒抗微生物作用的研究较少，最早有关姜黄素抗病毒的研究是姜黄素抗HIV-1病毒，其可能机制是姜黄素分子内的苯环堆积导致其与HIV-1整合酶活性中心结合，从而拮抗了整合酶的活性，起到抗HIV-1病毒的效果。Moghadamtousi 等[22]研究显示，姜黄素具有广泛的抗菌活性，具有广泛的传统用途和副作用小的特点。姜黄素的最有前途的抗菌活性研究结果是可抑制幽门螺杆菌，可作为其他药物的辅助药物降低胃炎的症状。姜黄素的抗真菌活性研究发现其对念珠菌和巴西副球孢子菌的作用最为显著。Guo 等[23]研究发现HIV-1gp120可诱导小鼠小胶质细胞产生活性氧、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1，同时诱导大鼠皮质神经元细胞凋亡，在给予姜黄素治疗后，可减轻HIV-1gp120引起的小胶质细胞炎性反应，抑制皮质神经元细胞的凋亡，其可能机制是抑制HIV-1gp120引起的延迟整流和瞬态外K+通道电流。

此外，姜黄素具有其他一些药理作用，如抗纤维化、神经保护作用、促进伤口愈合、逆转癌细胞的多药耐药(MDR)等。Smith 等[24]研究表明腹腔注射姜黄素可明显减轻博来霉素诱导的肺部炎症和纤维化反应，其机制是姜黄素可通过抑制转化生长因子β(TGF-β)有效减少正常肺组织和原发性肺纤维化促纤维化因子，减少胶原蛋白沉积。多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，Tuorkey 等[25]报道通过抑制NF-κB、调节细胞周期等机制，姜黄素能杀死多种肿瘤细胞类型包括肿瘤多药耐药细胞。

4　展　望

姜黄素为中药姜黄的有效活性成分，对机体各系统作用广泛，其在心血管疾病的应用研究也较多，其具有毒性低、副作用小的特点，但姜黄素发挥药理特性的相关机制并不是很明确，且姜黄素溶解度低，生物利用度差，提高姜黄素生物利用度，促进姜黄素更好的应用于临床需要我们进一步的深入研究。

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湖北省教育厅重点基金项目(D20152802)；湖北科技学院科研课题(BK1408)

R282.7

A

2095-4646(2016)04-0361-03

10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.04.0361

2016-04-13)

**通讯作者，E-mail：yuwei0805@163.com