以尿崩症为首发表现的泛发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症一例并文献复习

邱思芳，朱蓉，赵逵

(遵义医学院附属医院消化内科，贵州 遵义 563000)

·短篇报道·

以尿崩症为首发表现的泛发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症一例并文献复习

邱思芳，朱蓉，赵逵

(遵义医学院附属医院消化内科，贵州 遵义 563000)

朗格汉斯细胞组织细胞增多症；尿崩症；泛发性；治疗

朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans cell histocytosis，LCH)是一组原因不明且十分罕见的疾病。该病主要以朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)异常增生为病理特点[1]。LCH首发表现为皮肤病变，典型表现为骨质溶解，还可累及肝、脾、骨髓等其他器官。缺乏典型的临床表现，早期诊断困难，易导致误诊误治。近来我院发现1例以尿崩症为首发表现的泛发性LCH，为提高该病的认识，现结合文献探讨该病的病因、临床表现、诊断及治疗方法，报道如下：

1 病例简介

患者男性，21岁，因“皮肤巩膜黄染、腹胀1年”于2015年9月21日入院。既往史：10年前因烦渴、多饮、多尿于我院诊断为“中枢性尿崩症”；4年前于外院诊断“甲状腺功能减退症”；2年前于外院因左颞部疼痛，行病理活检示“(左侧颞骨)朗格汉斯细胞组织细胞增生”，免疫组化显示肿瘤细胞：CD1a(+)、Ki-67(+)、S-100 (+)、CD68(+)。诊断为“朗格汉斯细胞组织细胞增生症，垂体前叶功能低下、中枢性尿崩症、垂体柄增粗(不除外肉芽肿性病变)、肝功损害”，并行颞骨病变切除术，否认激素等化疗史。查体：贫血貌，全身皮肤黏膜重度黄染，左颞部见手术疤痕。腹膨隆，可见腹壁静脉曲张，肝脾触诊不满意，双下肢水肿。入院时辅助检查结果：腹部彩超：肝脏弥漫性病变、脾大、腹腔积液。血常规：白细胞8.51×109/L，血小板33×109/L，血红蛋白86.0 g/L。肝功：谷丙转氨酶46 U/L，谷草转氨酶132 U/L，碱性磷酸酶132 U/L，谷氨酰转移酶77 U/L，总胆红素297.9µmol/L，直接胆红素158.8µmol/L，白蛋白24.8 g/L。凝血功能：国际标准化比值1.95，凝血酶原时间22.00 s，活化部分凝血活酶时间73.20 s。尿渗透压：76mosm/kg。

入院后予以保肝降酶、输血浆改善凝血功能、人血白蛋白改善低蛋白血症、利尿减轻水肿等对症治疗。动态监测相关指标，住院20 d后复查肝功示谷丙转氨酶17 U/L，谷草转氨酶78 U/L，总胆红素319.1µmol/L，直接胆红素151.8µmol/L，间接胆红素167.30µmol/L，白蛋白29.4 g/L。复查凝血功能示国际标准化比值1.69，凝血酶原时间19.70 s，活化部分凝血活酶时间60.40 s。住院期间本拟进一步完善相关影像学或病理检查后制定化疗方案，患者拒绝并签字出院，共住院23 d，1个月后随访患者死亡。

2 讨 论

2.1 病因和临床表现 LCH是一组病因未明、发病缓急、临床症状和病变范围差异很大的综合征。LCH的认识最早追溯到1868年Paul Langerhans发现了表皮树突状细胞，该病亦被称为“组织细胞增生病X”[2]。起初研究者把LCH分为3种独立的疾病：骨嗜酸性肉芽肿、局部播散型(Hand-Schiiller-Christian综合征)、广泛播散型(Letter-Siwe综合征)。1953年，Lichtenstein发现这三种疾病都有相似的组织细胞增生的病理特点，统称为“组织细胞增生病X”[3]。目前LCH病因不明，广为接受的病因可能与病毒感染如人类疱疹病毒6型[4]、接触化学溶剂、泌尿系感染、家族史等有关。既往LCH被认为是一种免疫相关性疾病，最近研究指出该病为体细胞突变的肿瘤克隆性疾病[4]。随着对LCH分子学和遗传学的进一步研究，大多数LCH的发生与BRAF V600E等癌基因突变有关[5-6]。LCH好发于儿童，高发年龄为1～4岁，发病率为1/200 000[1，7]。LCH曾被认为仅是儿科系统的疾病，后来认为也可发生在成人，发病率为(1～2)/1 000 000[1]。LCH临床表现复杂，主要表现为骨组织破坏，其次为淋巴结、皮肤黏膜、肺、肝、脾等损害，甚至会导致受损器官的功能衰竭[7]。在儿童，最常见的骨质损害为颅骨；而在成人，最常见的骨损害为下颌骨，其次为颅骨[8]。

2.2 诊断 结合临床表现，影像学检查有助于早期LCH的诊断。如LCH常见颅骨损害，X线或CT常表现为局限性或多发性溶骨性骨质破坏。因LCH主要以LC异常增生为病理特点，故确诊LCH需病变组织的病理活检。如本案例患者，颅骨LCH同时合并垂体、甲状腺、肝脏的功能异常，确诊泛发性LCH需在影像学检查基础加以相应病变组织的病理活检。垂体受累的LCH因垂体解剖位置特殊，穿刺活检风险相对高，但确诊仍需下丘脑-垂体区的穿刺活检，可予以垂体影像学检查辅助诊治；甲状腺受累的LCH除了甲状腺超声检查外，甲状腺细针穿刺活检成为重要的诊断手段。也有研究者指出，细针穿刺活检获得细胞数少，为提高诊断成功率，可予以粗针穿刺活检；对于肝脏受累的LCH，CT或MRI不仅可见肝脏是否增大，同时可根据影像学表现大体分辨肝受损的LCH组织病理分期：增生期、肉芽肿期、黄色瘤期和纤维化期，但最终确诊仍需肝穿刺活检。综上所述，病理活检为诊断LCH的关键要素。目前认为免疫组织化学是诊断LCH的重要手段。在LCH组织细胞中，S-100和CD1a在免疫组织化学中表现为阳性，S-100较CD1a常见。随着LCH的病程发展或受累组织形成脓肿，CD1a表达逐渐减少[9]。在电子显微镜下胞浆中发现Bricker颗粒是LCH特征表现[7]。

2.3 诊治分析 LCH首发或唯一表现为皮肤病变，本例患者以烦渴、多饮、多尿等中枢尿崩症为首发表现，因缺乏对LCH的足够认识，导致早期误诊，延误病情。以中枢性尿崩症为首发症状的LCH未引起重视的原因在于：引起中枢性尿崩症的病因有特发性、器质性、家族性等。其中器质性原因包括外伤、肿瘤、感染、白血病或LCH。可见LCH可累及垂体引起中枢性尿崩症，但以尿崩症为首发罕见，不符合常见LCH皮肤病变的首发症状，易漏诊误诊。继尿崩症后，该患者出现“甲状腺功能减退症”仍未明确诊断LCH。因LCH可累及淋巴结、肝、脾、肺、骨髓等器官，但累及甲状腺少见。为避免甲状腺LCH的漏诊，有文献指出，LCH甲状腺受累时超声可表现为弥漫性为主，少见低回声结节，常伴有不同程度的甲减。本案例患者有中枢性尿崩症的基础合并甲状腺功能减退，需警惕甲状腺LCH，但未完善甲状腺彩超或细针穿刺，进一步漏诊，延误治疗。继甲状腺损害后，该患者并发LCH典型的骨质溶解。颅骨病变组织病理结果根据1987年国际组织细胞协会的诊断标准达LCH三度确诊。LCH被确诊后需尽早治疗，其治疗方案取决于疾病侵犯的范围。局部病变予单纯手术切除为主，如局部骨破坏予刮除术。患者行颅骨术后同时合并垂体、甲状腺、肝的功能异常，应高度警惕泛发性的LCH，但未及时化疗，进一步延误诊治，加快病情进展。针对泛发性的LCH，文献指出，推荐联合化疗，辅以放疗。针对化疗，在儿童发病被确诊后，可予以长春新碱联合糖皮质激素治疗。临床研究表明，较常被接受的起始治疗方案为：长春新碱、依托泊苷、泼尼松治疗6周，接着硫嘌呤、长春新碱、泼尼松治疗1年[1，10]。依托泊苷(VP-16)被看做一个有效的治疗成分[1]。在成人中LCH极少报道，泛发型的LCH更为少见。Gadner等[11]报道的研究表明：LCH多系统疾病的患者一线治疗方案为长春新碱联合甲泼尼龙方案。LCH的治疗尚无统一说法[12]，近来文献指出，针对多系统转移的LCH，克拉屈滨联合阿糖胞苷化疗可作为二线治疗[13]。虽明确颅骨LCH伴甲状腺、肝功能受损的患者未得到泛发性LCH的明确诊断和及时化疗，病情逐步加重甚至出现受累器官的功能衰竭。其中LCH累及肝脏可能影响肝功能，可表现为黄疸、低蛋白血症，、腹水和凝血时间延长，甚至肝功能衰竭。本次患者主要以肝功能受损及脾功能亢进即肝硬化(失代偿期)表现入院，辅助检查提示腹腔积液，肝功能、凝血功能异常、三系减少符合LCH累及肝引起肝硬化(失代偿期)的表现。研究指出，LCH侵犯了以下器官如肝、脾、骨髓、肺则提示预后差。考虑本案例患者累及肝高危器官，但患者拒绝行上腹部CT+增强和肝穿刺活检，临床诊断为LCH (广泛播散型)，病情危重，错过最佳治疗，予以对症治疗20+d患者签字出院，一个月后随访患者死亡。

LCH是一种自限性疾病，同时是一种多系统疾病，其临床表现复杂，可累及多器官，缺乏典型表现，在临床中常漏诊、误诊、误治，及时的病变组织活检有助于早期LCH的诊断。对于以尿崩症为首发表现的患者，需警惕早期的LCH；对于甲状腺功能减低的患者，需结合甲状腺自身抗体、甲状腺超声、细针穿刺结果，进一步排除LCH甲状腺受累的可能；对于颅骨的LCH需警惕全身泛发性LCH的可能；对于泛发性的LCH，需早诊断，早治疗。

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R694+.5

D

1003—6350（2016）024—4118—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.057

2016-08-26)

国家自然科学基金(编号：81560467)；贵州省高层次人才科研条件特助基金资助项目(编号：TZJF-2011-32)

赵逵。E-mail：kuizhao95868@msn.com；朱蓉。E-mail：rongzhuzhurong@126.com