胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断技术进展

余锐填 关佩玲

广东省开平市中心医院 广东开平 529300

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断技术进展

余锐填 关佩玲

广东省开平市中心医院 广东开平 529300

背景：胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）的诊断对早期干预、制定治疗方案及评估预后有重要意义。方法与目的：本文回顾近几年国内外有关胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断方法的文献，主要从技术特点、特征表现等进行分析和归纳，借以评价各诊断方法在临床中的应用价值。结论：病理诊断是神经内分泌诊断的金标准，而Syn、CgA、Ki-67阳性指数是国际公认最可靠的免疫组化标志物；GEP-NEN的临床症状并不典型，血清生化指标的临床价值有限；CT和MR在诊断GEP-NEN方面有其特征性的影像学表现，有重要的诊断价值，但对微小病变的检出率仍有待提高；PET/CT虽然具备独特的成像功能，但其对分化良好的神经内分泌肿瘤的敏感性较低，并不作为常规检查手段；超声内镜及其衍生的EUS-FNA技术则对微小病变的敏感性较高，且可穿刺组织条送病理及免疫组化检查，是胃肠胰神经内分泌肿瘤不可或缺的诊断手段，有着广阔的应用前景。

神经内分泌肿瘤；诊断技术；CT；MRI；超声内镜，病理特征

简介

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，具有显著异质性，并可发生转移，具有从惰性的缓慢生长、低度恶性，直至高转移性等明显恶性的一系列生物学行为。近30年的流行病学资料显示，胃肠胰为NEN的高发部位，约占全身NEN的67.5%，WHO 2010年按肿瘤的组织学特点，将胃肠道NEN分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET)、低分化神经内分泌癌（neuroendocrine tumor，NEC)和混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma,MANEC）,部分特异性和功能性NEN。同时，根据病理分级可分为G1、G2、G3[1]。

诊断

1.临床表现

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）的临床症状无特异性，最常见是腹痛；而功能性NEN由于可以合成多种肽类及胺类，引起血管活动障碍、胃肠道蠕动加强，腺体分泌增加，血管扩张，括约肌痉挛，从而可出现腹泻、腹痛、皮肤潮红、支气管痉挛和心瓣膜病变等，统称为类癌综合征。

2.血生化指标

国内部分学者的研究提示血浆CgA在胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断中有重要的价值，其敏感性高，但特异性不高。

功能性的GEP-NEN会分泌特异激素，所以检测血清中的特异激素会有一定的诊断价值，有研究提示胰高血糖素、胃泌素、生长抑素联合CgA及突触素（Syn）的检测，不仅能明确GEP-NEN的分类，并可评估预后。

3.影像学技术

3.1 CT

不同部位的神经内分泌肿瘤有不同的CT表现，且具有一定的特征性。胃神经内分泌肿瘤一般临床上分为三型，I型的病理分级多为G1，肿瘤分化良好，通常为黏膜或黏膜下多发的小结节，CT表现为轻中度强化的息肉状结节；II型多表现为胃窦部部边缘光滑1～2 cm的肿块，CT可见胃壁增厚、黏膜或壁内结节，增强呈中度强化；Ⅲ型表现为菜花状、溃疡性肿物或管壁的浸润性增厚，以中度延迟强化方式最多见[2]。功能性胰腺内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroedocrine Tumors，PNET）一般体积小，呈实性，CT平扫呈等密度，靠近胰腺表面可使胰腺外形产生改变，易于发现，且血供丰富，增强程度高于正常胰实质；而无功能性PNET通常体积较大，囊变、出血、钙化多见，故实性、囊实性、囊性密度或信号均可见，且完整的包膜结构更多见，实性体积通常在门静脉期明显增强。

3.2 MRI

目前研究进展较为成熟的是胰腺内分泌肿瘤的MR表现，功能性PNET的MRI特点一般呈T1长信号，含胶原和纤维组织较多T2wI可呈低信号，脂肪抑制T1WI显示病灶更清晰，行增强扫描时病灶出现轻中度强化，延迟期内可发现不完整包膜强化。而无功能性PNET的MR表现与功能性PNET类似，MRI常显示其内在特定成分(如囊变、出血等)和包膜结构，而显著增强的实性成分仍是最重要的特征。

3.3 PET/CT

PET/CT是一种将 功能代谢显像和解剖结构显像两种先进的影像技术有机地结合在一起的高端影像设备，常用的正电子核素示踪剂为18F-FDG，但大多数神经内分泌肿瘤分化良好且生长缓慢，它们的糖代谢水平通常低，因而 F-FDG PET难以显示，但对于快速生长或有侵袭行为的NEN，PET能显示较高的FDG摄取，且FDG摄取越高、预后越差。

4.内镜超声检查

内镜超声检查（endoscopic ultrasonsgraphy,EUS）可以在距病灶最近的位置对病灶进行超声扫描，采用较高的探头频率，能清晰显示消化道壁及周围脏器的病变，对GEP-NEN的定位、定性诊断具有极高的价值。

4.1 EUS

直肠的NEN相对多见，EUS下病变呈低回声，边界清晰，早期病变位于肠壁超声第二层或黏膜下层。而胃的NEN则表现为中低回声结节，内部因声欠均匀，起源于黏膜下层，边界模糊但可辩，无包膜[3]。

EUS对直径＜2 cm的胰腺病灶非常敏感，甚至可发现直径＜5 mm的微小病灶。其特征一般为胰腺内圆形或类圆形低回声影，体积较小，边界清，内部回声均匀，周围无淋巴结肿大。如肿瘤直径＞3 cm，则边界多欠清晰，内部回声不均匀，并可见因局部坏死形成的无回声区。

4.2 EUS-FNA

内镜超声引导下细针细胞学检查（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration,EUS-FNA）是在内镜超声（线阵式）引导下，将穿刺针通过内镜管道穿刺入目标组织，以获取目标的细胞和组织，用于病理学诊断。

EUS—FNA最具应用价值的是胰腺占位病变，由于距离胰腺近，定位较准确，获得的组织标本比较充足，同时可避开机体重要的脏器和血管以减少对组织的损伤及并发症，因此，对于胰腺神经内分泌肿瘤的定性诊断价值具有其他检查无法比拟的优越性。

5.病理诊断及免疫组化检查

5.1 病理诊断

病理诊断是金标准。在显微镜下，组织细胞结构排列呈器官样是其明显的特征。具体表现为，胃肠道NET肿瘤细胞排列成小巢状、结节状；肿瘤细胞具有较均匀和相似的形态，无明显的核，肿瘤细胞巢外周有丰富的小血管及纤维间质；胃肠道NEC由大片排列紊乱的梁状、巢状或层状的细胞构成；小细胞NEC的核仁不明显，坏死常见，核分裂相多见；而大细胞NEC肿瘤细胞大于3个淋巴细胞，核仁明显，坏死和核分裂相易。MANEC同时具有腺管形成的经典腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤。

5.2 免疫组化检查

目前国际公认最可靠诊断GEP-NEN的免疫组化标志物为Syn、CgA、Ki-67阳性指数。

近年来许多学者致力于新免疫组化标志物的研究，国外有学者认为，组合使用NKX6-1、CDX2、TTF-1和ISL1鉴别不同组织来源的高分化NEN具有较好的敏感性和高度特异性；而PAX-8、clusterin在神经内分泌肿瘤中有表达，且clusterin的表达与NEN的部位、分级存在相关性；CD117表达与TNM 分期及淋巴结转移有显著相关性。但上述结论尚需进一步的临床论证。

6.小结

胃肠胰神经内分泌肿瘤虽属于相对少见的疾病，但发病率呈上升趋势。其诊断需结合临床表现及其各检查手段，综上所述，CT和MR作为无创性的检查手段，有重要的诊断价值，而EUS及EUS—FNA则对微小病变有更高的敏感度，有广阔的应用前景。

[1]2013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组．中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)[J]．中华病理学杂志，2013，42(10）：691-694．

[2]柴亚如，高剑波，梁盼．胃神经内分泌肿瘤的CT表现与临床病理特征[J]．中华临床医师杂志，2015，9(13)：140-143.

[3]金震东,李兆申.消化超声内镜学[M].北京：科学出版社.2015：278

R735

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1672-5018（2016）07-302-01