HPV感染对头颈部肿瘤治疗决策影响的研究进展*

应小芳，　韩　光，　周晓艺

湖北省肿瘤医院头颈放疗科，武汉　430079



综述

HPV感染对头颈部肿瘤治疗决策影响的研究进展*

应小芳，韩光△，周晓艺△

湖北省肿瘤医院头颈放疗科，武汉430079

关键词：人乳头状瘤病毒；头颈部肿瘤；口咽肿瘤；预后；临床试验

头颈肿瘤(head and neck cancer，HNC)是世界上最常见的第6大肿瘤，每年大约有600 000例新确诊病例[1]。90%以上HNC为鳞癌，主要包括唇、口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉癌。传统观念认为HNC发病与吸烟及饮酒有关。最近研究发现人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染与HNC发病相关。近30年来HPV感染相关的HNC患者数量逐渐上升。统计显示HPV+HNC患者比例大约占30%～65%，其在口咽癌的比例约为70%～90%[2]。HPV+HNC有着其独特的流行病学、生物学及临床特点。由于HPV+HNC患者的预后较好，因此有学者提出是否可以降低该部分患者的治疗强度。相关的临床试验研究正在进行。本文对头颈肿瘤HPV的检测方法、HPV感染对HNC预后及治疗决策影响的相关研究进展进行综述。

1HPV促进头颈肿瘤发生的理论基础

虽然HPV感染在多种类型的HNC均有报道，但HPV+HNC主要为口咽癌。HPV是双链、裸露的DNA病毒，大约有8 000对碱基。其促进肿瘤发生是多步骤的复杂过程[3]。HPV基因编码8种病毒蛋白调节病毒的生活周期。其中E6、E7蛋白在HPV致瘤过程中发挥重要作用。E6主要通过募集E6相关蛋白，包括泛素连接酶，来促进p53降解。p53降解下调G1/S和G2/M细胞周期检测点而诱导细胞DNA损伤。E7主要降解Rb蛋白，阻止Rb对E2 F转录因子的抑制作用，而促进细胞提前进入S期。同时Rb蛋白的降解可诱导p16INK4A(p16)基因的表达，后者是HPV相关HNC的分子标志物[4]。HPV相关病毒蛋白介导的基因表达使HPV+肿瘤具有与HPV-肿瘤截然不同的基因表型。突出特点是HPV-口咽癌的基因突变数量大约为HPV+口咽癌的2倍多，前者p53通常为突变型，而HPV+口咽癌的p53基因通常为野生型[4]。HPV+口咽癌的临床特点是患者趋于年轻化，多为白色人种，多为男性，通常原发灶T分期较早，而淋巴结N分期较晚，容易发生远处转移[5-6]。即便如此，HPV+口咽癌患者的预后仍比HPV-口咽癌好。

有多种学说解释为什么HPV+口咽癌患者预后较HPV-口咽癌好。其中之一是免疫清除假说。越来越多的研究数据支持该假说。在HPV+HNC中，HPV特异性T细胞已被鉴定出来[7]。另一研究发现与健康对照组相比，HNC患者体内存在着幼稚向效应及记忆T细胞转换的现象。这种转换在HPV+HNC组织中更明显，表明HPV+HNC的免疫反应更强[8]。另有放疗敏感性学说。有学者检测血浆乏氧指标骨桥蛋白含量与HPV状态的关系，发现HPV-HNC肿瘤高骨桥蛋白的比例比阳性患者高，提示HPV-肿瘤乏氧更严重[9]。2个前瞻性试验研究乏氧修饰剂是否可以提高头颈肿瘤的放射敏感性，发现乏氧修饰剂组中HPV-HNC人群的局部或区域控制率有改善的趋势，而HPV+HNC人群没有明显改善。提示乏氧及由此导致的放疗抵抗，在HPV-HNC中可能起更重要的作用[10]。分子水平的研究发现HPV病毒癌基因在增加放疗敏感性方面起重要作用。Rieckmann等[11]研究提示HPV+细胞在DNA损伤修复能力方面存在缺陷。Kimple等[12]研究发现HPV+细胞中残存的低水平野生型p53可在放疗后被激活，导致细胞死亡。

2HPV检测

HPV检测方法应能够准确评估组织内HPV的感染状态。HPV检测方法有多种，目前尚没有公认、统一的方法[13]。免疫组化(immunohistochemistry，IHC)检测p16的方法快速、廉价、简便易行，在目前临床评价HPV感染状态中最为常用。其他的诊断方法，包括HPV的原位杂交(insituhybridization，ISH)、HPV16 E6/E7 mRNA表达检测也常规应用。有报道认为HPV16 E6/E7 mRNA表达检测的敏感度优于ISH[14]。单一的具有明确敏感性和特异性的检测方法有待进一步研究。应注意，并不是所有p16阳性的HNC都是HPV阳性。多个研究发现大约10%～20%的p16阳性HNC并没有发现HPV感染的证据[15-16]。Rietbergen等[17]从分子水平揭示p16阳性而HPV DNA阴性口咽癌的基因表型与HPV阴性肿瘤相当。这些数据提示在p16 IHC检测基础上进一步行HPV DNA检测的重要性。此外，头颈肿瘤中大于90%的HPV亚型为HPV16，同时不同HPV亚型的预后是否有差异仍不清楚，因此目前HNC的临床应用中尚未对具体的HPV亚型进行检测。

3HPV对头颈肿瘤预后的影响

HPV对HNC预后影响的研究数据主要来源于对较大型HNC相关的临床试验所得的肿瘤组织标本的事后HPV检测及回顾性分析，极少有前瞻性研究的报道。回顾性分析中常只有一部分病例具有合格的标本用于HPV检测。其中对局部晚期HNC的研究较多，而复发或转移HNC的研究较少。因两组肿瘤的临床特点及预后截然不同，下面对其主要的一些研究报道分别展开叙述。

3.1局部晚期HNC

多个研究团队的实验数据表明HPV+局部晚期HNC，尤其是口咽癌的患者预后好。其中最有影响力的研究是大型国际多中心Ⅲ 期临床试验(TROG 02.02，HeadSTART)研究。该试验评估同步顺铂放化疗中加入替拉扎明是否可以提高局部晚期HNC的疗效[18]。结果显示替拉扎明的加入未能改善总生存(overall survival，OS)。回顾性分析HPV与口咽癌预后的关系[19]发现465例口咽癌患者中，185例具有标本可行p16 IHC检测，106例(57%)为p16+。p16+肿瘤的T分期较早，N分期较晚，PS评分较低(即一般状况较好)。p16+患者的2年OS比p16-患者高。2年的无失败生存率(progress free survival，PFS)也是p16+组更高。多因素分析发现p16状态是OS的独立预后因素(hazard ratio，HR，0.43；P=0.031)。意外的是p16+与p16-患者的远处转移率类似，该结论在后续其他的回顾性分析中也得到了证实。

RTOG 0129是一项比较加速分割放疗同步顺铂与标准分割放疗同步顺铂治疗局部晚期HNC疗效差异的Ⅲ期临床试验[20]，结果发现两组的OS没有差异。对其中口咽癌患者的回顾性分析发现HPV+口咽癌(n=206)较HPV-口咽癌(n=117)患者有更高的的OS及PFS率。HPV+口咽癌组的局部区域复发率比HPV-口咽癌低，而两者的远处转移率相似。HPV状态与死亡率下降、复发或死亡风险独立相关。此外，该研究用递归分析的方法建立了局部晚期口咽癌的危险因素分层模型，分层因素包括HPV状态、吸烟史、T分期及N分期。其中大多数HPV+口咽癌为低危组；而有大量吸烟史(大于10包年)的HPV+，N2b-N3患者为中危组；小量吸烟史(小于等于10包年)的HPV-，T2-T3患者也为中危组；而所有其他的HPV-口咽癌为高危组。

TAX324是一项研究序贯治疗的Ⅲ期临床试验。研究PF(顺铂、氟尿嘧啶)与TPF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)方案诱导化疗治疗局部晚期头颈肿瘤的疗效差异[21]。诱导化疗后均给予同步放化疗。结果显示TPF方案诱导化疗可显著改善OS。对该临床试验中口咽癌患者的回顾性分析发现，共111例(42%)口咽癌标本可用于HPV检测[22]。HPV+口咽癌更多见年轻及T分期早的患者。HPV+口咽癌患者的OS及PFS率更高，总体治疗失败率及局部区域失败率较HPV-组显著降低，而远处转移率较HPV-组稍低。

上述分析均为回顾性研究，具有局限性。包括只有一部分病例具有合适的样本用于评估HPV状态，存在选择偏倚；不同研究所用的HPV阳性的诊断标准不同，降低了研究数据间的可比性；此外，部分研究的随访时间较短，HPV+局部晚期口咽癌的晚发性失败事件(主要是远处转移)[23]未能体现出来，其对预后的影响不得而知。因此前瞻性研究显得格外重要。ECOG 2399试验是一项前瞻性分析HPV与治疗反应率及预后关系的Ⅱ期临床试验[24]。患者首先接受紫杉醇联合卡铂的诱导化疗，诱导化疗后达到完全缓解(complete remission，CR)或部分缓解(partial remission，PR)的患者接受根治性放疗联合紫杉醇同步化疗，而诱导化疗后稳定或进展的患者行手术治疗。患者入组后即按试验计划收集肿瘤标本行HPV检测。共入组111例，合格并同意参加HPV分析的有效病例为96例。其中HPV+组38例，均为口咽癌；而HPV-组58例，包括口咽癌及喉癌。分析发现HPV+患者诱导化疗后及同步放化疗后均具有更高的治疗反应率。多因素分析显示HPV状态是PFS及OS的独立预后因素。

总之，目前的研究数据提示HPV是局部晚期口咽癌较强的预后因子。HPV+口咽癌患者的预后更好主要与局部控制率的改善有关，其远处转移率与HPV-口咽癌患者类似，提示局部控制率改善是HPV+口咽癌生存获益的主要决定因素。

3.2复发或转移HNC

过去对于复发或转移HNC中HPV状态对预后影响的研究较少。最近才有一些大的临床试验的回顾性分析报道。EXTREME试验是一项Ⅲ期临床试验，评估复发或转移头颈鳞癌的一线PF化疗方案加入西妥昔单抗是否可以改善疗效。结果显示西妥昔单抗可以改善OS、PFS及总体反应率[25]。其后有针对该临床试验中HPV与预后关系的回顾性分析报道[26]。该回顾性分析中，HPV的检测方法包括p16 IHC及HPV ISH。p16 IHC阳性的标准定义为70%以上肿瘤细胞阳性。416例(94%)具有肿瘤标本用于分析。10%病例p16+，5%病例HPV+。p16+或HPV+患者的OS具有比p16-或HPV-患者改善的趋势，但差异无统计学意义。对其中口咽癌患者的亚组分析结论也是类似的[26]。p16-或HPV-患者中，西妥昔单抗组的OS及PFS率均比对照组高，差异具有统计学意义，而p16+或HPV+患者，西妥昔单抗组与对照组的OS及PFS率差异无统计学意义，提示p16或HPV阴性可能可以预测西妥昔单抗的疗效，但该结论是否成立需要进一步前瞻性研究的证实。交互性分析发现西妥昔单抗及p16(或HPV)对预后的贡献无交互作用。需注意该回顾性分析中，p16+及HPV阳性的病例数少，相关结论的解读需慎重，需要更大样本量的分析进一步验证。

SPECTRUM试验是评估PF方案加入帕尼单抗(靶向EGFR的IgG2单抗)是否可以改善复发或转移头颈鳞癌预后的Ⅲ期临床试验[27]。帕尼单抗组PFS改善，但主要研究终点OS无改善。后续的回顾性分析发现，443例(67%)具有合格的标本行p16检测。p16 IHC阳性标准定义为10%以上肿瘤细胞阳性，与EXTREME试验的p16 IHC阳性标准不同。其中99例(22%)为p16+。亚组分析发现p16-患者中，帕尼单抗组OS及PFS更佳，p16+患者没有显示出帕尼单抗组与对照组OS或PFS的差异。提示p16阴性可能可以预测帕尼单抗的疗效。而对照组的分析发现，p16+患者的OS在数值上比p16-者稍高，但差异无统计学意义。

E1395是一Ⅲ期临床试验，比较PF与TP(紫杉醇、顺铂)方案治疗复发或转移头颈鳞癌的疗效差异。E3301是一Ⅱ期临床试验，比较初诊未化疗与初诊接受过化疗的复发或转移头颈鳞癌患者接受“伊立替康+多西他赛”化疗的疗效差异。Argiris团队[28]将这2个临床试验的肿瘤组织标本收集到一起，分析HPV状态与预后的关系。其中64例行HPV ISH检测，65例行p16 IHC检测。11例(17%)为HPV+，12例(18%)为p16+，52例(80%)为HPV-及p16-。HPV+或p16+患者的OS率比HPV-或p16-者更高，而PFS无统计学差异。HPV是OS的独立预后因素(HR 2.69，P=0.048)。该研究结果提示HPV+的复发或转移头颈鳞癌的预后更佳。而上述EXTREME试验、SPECTRUM试验的回顾性分析提示HPV+或p16+患者的预后与阴性者无统计学差异。结论不同的可能原因之一是EXTREME、SPECTRUM试验均有EGFR单抗因素的参与，EGFR单抗可能可以提高HPV阴性患者的疗效而使得HPV阳性与阴性患者预后差异的差距缩小。

总体而言，回顾性分析提示HPV+的复发或转移HNC的预后更佳。但目前的研究数据非常有限，样本量小，无相关前瞻性的研究报道，因此HPV与复发或转移HNC预后的关系尚需进一步研究。

4HPV阳性HNC患者的低强度治疗

4.1HPV+口咽癌患者现有的治疗

目前HPV+口咽癌的治疗与HPV-口咽癌类似，目前仅推荐口咽癌患者进行HPV检测以协助判断预后。但因HPV+口咽癌是一类生物学行为特殊的疾病，这类患者治疗目标及治疗方案选择应有所不同。HPV+局部晚期口咽癌的生存时间更长，治疗上应尽量减少晚期的毒副反应，提高患者的生活质量。为达到这些目标，可能需要采用低强度的治疗方案，试图在获得较好疗效的同时降低不良反应的发生率。相关的临床试验正在进行。而对于HPV+的复发或转移HNC的治疗强度是否可以降低仍没有相关研究，原因可能是HPV感染对该组患者的影响仍不确切；而不管HPV感染与否，长期生存的复发或转移HNC患者很少。

4.2HPV+口咽癌相关正在进行的临床试验

HPV+口咽癌是一类特殊的疾病，预后更佳。未来局部晚期头颈肿瘤的临床试验的分组条件应考虑将HPV作为分层因素。理想状态是将HPV+、HPV-患者纳入不同的临床试验。HPV+局部晚期口咽癌的低强度治疗方案的临床试验可分为两大类[29]：(1)降低局部治疗的强度，包括降低放疗剂量、单纯放疗代替放化疗或用靶向治疗替代化疗；(2)根据诱导治疗的反应率筛选低强度治疗的合适人群，诱导化疗反应率高的患者纳入低强度治疗组。下面介绍目前正在进行的主要临床试验，相关信息可从https：//clinicaltrials.gov网站检索获得。

ECOG 1308(NCT01084083)是分析是否可以降低放疗剂量的Ⅱ期临床试验。在该试验中，HPV+局部晚期口咽癌患者接受“紫杉醇+顺铂+西妥昔单抗”方案诱导化疗，根据诱导化疗反应率筛选后续低剂量放疗的合适人群。诱导化疗后CR患者接受“低剂量调强放疗(54 Gy/27 F)+西妥昔单抗”，而病情进展或稳定的患者接受“标准剂量调强放疗(69.3 Gy/33 F)+西妥昔单抗”。主要研究终点为2年的PFS，次要研究终点为毒性、OS、客观缓解率及生活质量。该试验计划入组83例患者，主要研究终点数据计划于2015年3月收集完成，但目前仍未见相关试验结果报道。

Ⅲ期临床试验Quarterback(NCT01706939)研究低强度治疗方案包括低剂量放疗+靶向治疗。HPV+口咽癌患者接受TPF方案诱导化疗。诱导化疗反应组随机纳入“低剂量放疗(56 Gy)+卡铂+西妥昔单抗”或“标准剂量放疗(70 Gy)+卡铂组”。诱导化疗无反应组接受标准剂量放化疗。主要的研究终点是3年的PFS。次要研究终点为OS、局部区域控制率及毒性。该试验计划入组365例患者，预计于2021年6月完成。

Ⅲ期临床试验ADEPT(NCT01687413)研究p16+口咽癌患者的术后辅助治疗方案。经口入路手术切除后淋巴结包膜外侵犯但切缘阴性的患者，随机纳入“调强放疗+顺铂”或单纯调强放疗组。主要研究终点为无疾病生存率及局部区域控制率。次要研究终点为远处转移率、疾病特异性生存率、毒性及生活质量。该试验计划入组496例患者，预计于2021年10月完成。

Ⅲ期RTOG1016试验(NCT01302834)评估用西妥昔单抗替代顺铂，降低治疗强度的可行性。p16+口咽癌患者随机纳入“西妥昔单抗+调强放疗”或“顺铂+调强放疗”组。旨在分析西妥昔单抗是否与顺铂疗效相当，但能降低毒性，提高患者生活质量。主要的研究终点为OS；次要研究终点包括PFS、失败类型、急性及晚期毒性和生活质量。该试验计划入组706例患者，预计于2020年6月完成。

上述临床试验旨在评估低强度治疗的可行性。但必须强调不是所有HPV+局部晚期口咽癌患者均适宜行低强度治疗[30]。HPV+口咽癌中有一侵袭性较强的亚组，预后不佳[31]。O’Sullivan等[6]发现局部晚期的HPV+口咽癌(N3或T4)患者3年的远处控制率为76%。RTOG0129试验分析提示有大量吸烟史(>10包年)、高N分期(N2b，N3)的HPV+口咽癌患者的3年OS率为70.8%。另一印度的研究中也证实了该结果[32]。提示这些患者不适宜行低强度治疗。这些临床特点为HPV+局部晚期口咽癌相关的临床试验设计提供了依据。

5总结与展望

HPV阳性头颈肿瘤类型主要为口咽癌。目前HPV检测首选p16免疫组化作为初筛。p16阳性者建议进一步行HPV DNA检测。HPV阳性局部晚期口咽癌患者预后较阴性患者更佳，其生存获益主要归功于局部控制率的提高；而HPV状态对复发或转移头颈肿瘤预后的影响尚不明确。多项评估HPV阳性局部晚期口咽癌低强度治疗方案可行性的临床试验正在进行。在这些临床试验结果揭晓之前，目前仍建议临床实践中HPV阳性口咽癌患者的治疗方案与HPV阴性头颈肿瘤相同。目前我们已将ER阳性乳腺癌与ER阴性者区分开来，给予不同的治疗模式。希望在不久的将来，我们能够根据HPV感染状态来判断HNC患者的预后并指导治疗决策，为HPV阳性HNC患者制定个体化的治疗方案以改善预后，降低治疗相关毒性，提高患者的生活质量。

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(2015-06-15收稿)

中图分类号：R739.91

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.01.025

通讯作者△，Corresponding author，韩光，E-mail：hg7913@hotmail.com；周晓艺，E-mail：zhouxy1218@sina.com

*湖北省卫计委青年基金资助项目(No.QJX2012-29)；武汉市科技局应用基础研究计划资助项目(No.2015060101010054)

应小芳，女，1984年生，住院医师，医学博士，E-mail：cbshl@163.com