阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产给药时间、剂量临床研究

梁蓉 刘淑芳 黄玉珍 石通和 乐燕 黄丽华

·药物与临床·

阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产给药时间、剂量临床研究

梁蓉 刘淑芳 黄玉珍 石通和 乐燕 黄丽华

目的探讨阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产患者中给药时间、剂量。方法145例复发性流产患者,随机分为妊娠前给药组(70例)及妊娠早期给药组(75例)。两组患者根据药物剂量不同分别分为低剂量组、中剂量组、高剂量组。比较不同时间、不同剂量阿司匹林联合低分子肝素在复发性流产中的临床治疗效果。结果妊娠前给药组活产率为90.0%,高于妊娠早期给药组的80.0%(P＜0.05);妊娠前给药中剂量组活产率为96.3%,显著高于低剂量组的87.0%及高剂量组的85.0%(P＜0.05);妊娠前给药组血小板数,显著低于妊娠早期给药组,活化部分凝血活酶时间,显著优于妊娠早期给药组(P＜0.05);妊娠前期给药组并发症发生率,显著低于妊娠早期给药组(P＜0.05);妊娠前期给药组和妊娠早期给药组并发症发生率随着药物剂量的增加呈上升趋势,中、低剂量组并发症发生率,明显低于高剂量组(P＜0.05);中、低剂量组并发症发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。结论复发性流产患者妊娠前服用中剂量阿司匹林结合应用低分子肝素效果理想,由于本次实验样本量有限,研究结果有待临床中进一步检验。

复发性流产；不同时间；不同剂量；阿司匹林；低分子肝素

复发性流产(RSA)是常见的妇产科疾病,这种疾病病因复杂,复发率较高,属于难治的不育症。目前,临床上对于复发性流产尚缺乏理想的治疗方法,常规方法虽然能够改善患者症状,但是效果欠佳,复发率较高［1］。研究结果显示［2］: 自身免疫因素及血栓前状态在复发性流产发病中发挥重要作用。且临床上采用阿司匹林、低分子肝素单用或联合用药进行治疗能够取得理想的效果。但是,临床上对于患者治疗过程中对于阿司匹林的使用剂量、使用时间等尚存在较大的争议［3］。本文探讨阿司匹林联合低分子肝素在复发性流产患者中给药时间、剂量的临床治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月～2015年11月本院诊治的145例复发性流产患者,随机分为两组,妊娠前给药组70例,年龄21～40岁,平均年龄(25.1±4.0)岁;妊娠早期给药组75例,年龄20～41岁,平均年龄(27.4±4.1)岁。两组患者根据药物剂量不同分别分为低剂量组、中剂量组、高剂量组。产妇均符合《妇产科学》第7版复发性流产临床诊断标准［4］。患者及家属对治疗方法及护理措施等完全知晓,且自愿签署知情同意书。

1.2纳入标准 ①既往连续发生≥2 次自然流产;②明确自身免疫型RSA;③明确血栓前状态或血栓形成倾向型RSA;④诊断为不明原因RSA;⑤男方精液常规检查正常;⑥妇科内分泌检查正常,妇科和B超检查子宫及附件均正常;致畸五项检查正常,无ABO或Rh 溶血史;⑦配偶双方核型正常,无家族遗传病史。

1.3方法 妊娠前给药组方法: 入选患者于妊娠前给药,确定妊娠后继续治疗至临产或者发生流产、早产。低剂量组(23例)口服阿司匹林25 mg,1次/d;中剂量组(27例)口服阿司匹林75 mg,1次/d;高剂量组(20例)口服阿司匹林100 mg,1次/d。三组均同时给予低分子肝素5000 IU,皮下注射,1次/d,所有妊娠妇女均在早孕期间给予口服叶酸片(400 μg,1次/d)预防神经管缺陷［5］。妊娠早期给药组方法: 入选患者均经尿妊免实验、B超等临床确诊妊娠早期(5周内)后开始用药,直至临产或者发生流产、早产。其用药方法、剂量同妊娠前给药组。

两组均在治疗期间每1周复查1次血小板和活化部分凝血活酶时间,严密观察患者药物不良反应及并发症。

1.4观察指标 观察两组患者妊娠结局(包括: 足月产、早产、流产以及活产率);观察两组血小板数、活化部分凝血活酶时间及不良反应发生率(包括分娩出血量、血小板减少、瘀斑以及胃肠道反应)。

1.5统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,多组比较采用F检验,多重比较应用LSD-t法;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者妊娠结局比较 妊娠前给药组活产率为90.0% (63/70)显著高于妊娠早期给药组的80.0%(60/75)(P＜0.05);妊娠前给药中剂量组活产率为96.3%,显著高于低剂量组的87.0%及高剂量组的85.0%(P＜0.05)。见表1。

2.2两组血小板数、活化部分凝血活酶时间比较 两组患者治疗前血小板数、活化部分凝血活酶时间比较差异无统计学意义(P＞0.05);妊娠前给药组治疗后血小板数,显著低于妊娠早期给药组;活化部分凝血活酶时间显著优于妊娠早期给药组(P＜0.05)。见表2。

2.3两组并发症比较 妊娠前给药组并发症发生率40.0% (28/70)显著低于妊娠早期给药组68.0%(51/75)(P＜0.05);妊娠前给药组和妊娠早期给药组并发症发生率随着药物剂量的增加呈现上升趋势,中、低剂量组并发症发生率,明显低于高剂量组(P＜0.05);中、低剂量组并发症发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表1 两组患者妊娠结局比较(n,%)

表2 两组血小板数、活化部分凝血活酶时间比较(±s)

表2 两组血小板数、活化部分凝血活酶时间比较(±s)

注：与治疗前比较,aP＜0.05;与妊娠早期给药组比较,bP＜0.05

组别 例数 时间 血小板数(×109/L) 活化部分凝血酶时间(s)妊娠前给药组 70 治疗前 265.8±37.1 31.24±1.01治疗后 158.3±24.5b46.11±1.02ab妊娠早期给药组 75 治疗前 264.6±36.3 31.22±0.96治疗后 182.4±30.1a41.93±0.99a

表3 两组并发症比较［n(%)］

3 讨论

复发性流产是临床上常见的妇产科疾病,该疾病发病率较高,机制复杂。血栓前状态的孕妇血流通常处于异常的高凝状态,容易造成纤维蛋白沉积在子宫局部组织和胎盘,从而能够促进微血栓的形成,导致胎盘血灌注量降低,导致胎盘组织获得营养物质和氧气受阻,最终引起流产。患者在血栓形成前,血液中的多种抗凝或纤溶因素已经出现了不同程度的变化［6］。因此,患者在妊娠前应该动态检测纤溶因素,有效的发现血栓前存在,并采取有效的措施进行治疗,预防流产。近年来,阿司匹林联合低分子肝素在复发性流产患者中得到应用,且效果理想。本次研究中,妊娠前给药组活产率为90.0%,显著高于妊娠早期给药组(活产率为80.0%)(P＜0.05);妊娠前给药中剂量组活产率96.3%,显著高于低剂量组87.0%和高剂量组85.0%(P＜0.05)。阿司匹林能够有效的抑制环氧酶的活性,从而能够有效的抑制A2的生成,导致血小板活化以及聚集反应受到不同程度的限制。同时,患者服用中剂量阿司匹林并不会引起明显药物不良反应,能够提高患者治疗依从性［7］。同时,患者在阿司匹林药物治疗基础上联合低分子肝素效果理想,具有良好的抗栓效力,能够降低孕妇血液黏滞度,增加胎盘组织的血流灌注量,且药物生物利用度较高,作用时间较长。本研究中,妊娠前给药组血小板数,显著低于妊娠早期给药组;活化部分凝血活酶时间,显著优于妊娠早期给药组(P＜0.05)。鉴于药物对胎儿可能产生的影响,患者妊娠后宜从妊娠早期开始用药,降低胎儿畸形、出血等发生率［8］。本次研究中,妊娠前给药组并发症发生率,显著低于妊娠早期给药组(P＜0.05);妊娠前给药组和妊娠早期给药组并发症发生率随着药物剂量的增加呈现上升趋势,中、低剂量组并发症发生率,明显低于高剂量组(P＜0.05),中、低剂量组并发症发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

本研究预期获得阿司匹林联合低分子肝素治疗RSA的最佳剂量和最佳给药时间,提高了临床治疗RSA疗效的同时,降低了用药剂量和并发症发生率,从而提高患者治疗依从性,也减轻了其经济负担;为患者提供一个新的治疗方法,开辟优生优育,是产前诊治此疾病的一条新途径,提高妊娠的成功率。

综上所述,复发性流产患者妊娠前服用中剂量阿司匹林结合应用低分子肝素效果理想,值得推广应用,但由于本次实验样本量有限,研究结果有待临床进一步检验。

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［5］唐洪,黄妙云,谭毅.低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗ACA阳性复发性流产临床疗效分析.海南医学,2012,23(23):13-14.

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.08.086

2016-01-20］

东莞市科技(项目编号：2014105101152)

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