波生坦治疗肺动脉高压的疗效与安全性研究

辛伟

· 论著 ·

波生坦治疗肺动脉高压的疗效与安全性研究

辛伟1

目的观察波生坦治疗先天性心脏病相关肺动脉高压（CHD-PAH）及特发性肺动脉高压（IPAH）的疗效与安全性。方法选取山东省菏泽市牡丹人民医院心血管内科于2014年2月～2016年3月收治的83例CHD-PAH与IPAH患者作为研究对象，其中CHD-PAH组患者48例，IPAH组患者35例，均给予波生坦治疗，比较两组患者治疗前后肺动脉高压心功能分级情况、心包积液情况、6 min步行距离（6MWD）、彩色多普勒超声心动图（UCG）检查指标、右心导管检查指标以及健康调查简表（SF-36量表）改善情况。结果经波生坦治疗16周后，除主动脉根部内径（AO）与社会功能评分外，两组患者的肺动脉高压心功能分级、心包积液、6MWD、左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、室间隔厚度（IVS）、肺动脉主干收缩压（SPAP）、平均肺动脉压（mPAP）、右心房压（RAP）、肺循环阻力（PVR）、心指数（CI）、肺毛细血管楔压（PCWP）以及除社会功能外的其他7项SF-36量表评分均较治疗前均有改善，其中，两组治疗后的6MWD、LAD、SPAP、mPAP、RAP、PVR、CI指标、除社会功能外的其他7项SF-36量表评分指标分别与治疗前比较改善显著（P＜0.05）。治疗后两组的LAD、LVEDD、LVESD比较有统计学差异（P＜0.05），其余指标比较总体差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者在治疗过程中血常规及相关生化指标均未发生明显波动，每组各有2例患者在治疗过程中出现转氨酶轻度升高的情况，经保肝治疗1周后恢复正常。结论波生坦治疗CHD-PAH与IPAH患者均有效，可显著改善患者生活质量，用药相对安全。

先天性心脏病相关肺动脉高压；特发性肺动脉高压；波生坦

肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力及阻力进行性增高为明显特征且相对罕见的疾病，该疾病导致出现严重右心功能衰竭甚至死亡的几率颇高，预后不良率高，有资料显示其患者中位生存期在2.8年左右，3年生存率通常不超过50%[1]。在先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患者中，PAH往往作为合并症同时存在，先心病合并肺动脉高压（CHD-PAH）同时具有肺血管阻力进行性升高及右心功能进行性衰竭两项特征，患者的死亡风险更高。与此同时，基于近年来靶向药物研究进展的加快及相关药物品种的陆续问世，在既往并无特殊药物的情况下，PAH的临床治疗现状逐渐获得一定程度改善。当前该领域常用的靶向药物主要包括磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物及内皮素受体拮抗剂等，本研究拟选用的药物波生坦（Bosentan）即为一种非选择性的内皮素受体拮抗剂。国外临床研究业已证实[2]，其对包括特发性肺动脉高压（IPAH）在内的多类型PAH患者在改善运动耐受力与提高心功能分级等级、推迟病情恶化时间以及提高生存率等方面均能有所收益。另有研究发现，CHD-PAH与IPAH具有某些相似的病理机制。基于此，一方面为掌握Bosentan治疗IPAH的一手临床资料，另一方面也为进一步对Bosentan用于CHD-PAH治疗的可行性达到初步认知，现对我院近2年来收治的CHD-PAH与IPAH患者采用Bosentan实施治疗，同时对两组患者在疗效、生活质量（QOL）改善及安全性方面进行了回顾性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取山东省菏泽市牡丹人民医院心血管内科于2014年2月～2016年3月收治的83例CHD-PAH与IPAH患者作为研究对象。所有患者经右心导管行肺动脉压力检测，均符合2009年美国心脏病学院基金会（ACCF）与美国心脏病协会（AHA）联合颁布的肺动脉高压诊断标准[3]。排除标准：①各类型先天性心脏畸形者；②先心病以外的其他因素如遗传或HIV等所密切关联的PAH患者；③被证实有肺动脉栓塞性疾病或肺实质性疾病者；④合并肿瘤、肾脏疾病、内分泌系统疾病以及代谢性全身疾病者；⑤具出血史或近6个月内有发生过消化道出血与颅内出血者；⑥血压＜90/50 mmHg或＞170/110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），肝酶＞3倍正常值上限，肌酐＞450μmol/L，具以上三项中任意一项或多项者；⑦近3月内有接受过钙离子拮抗剂相关药物治疗者；⑧孕育期妇女。其中，CHD-PAH患者48例，包括男性9例，女性39例；年龄15～72岁，平均（33.7±12.4）岁；首次出现PAH症状的时间为10 d～2年，平均（47.6±75.3）个月。IPAH患者35例，包括男性8例，女性27例；年龄17～70岁，平均（34.2±11.9）岁；首次出现PAH症状的时间为8 d～1.9年，平均（46.4±63.8）个月。比较本次入选的CHD-PAH患者与IPAH患者的性别、年龄、首次出现PAH症状的时间等基线资料无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法所有患者在接受Bosentan治疗前均根据病情需要接受常规药物治疗，用药类别主要包括地高辛、抗凝药物、利尿剂以及他汀类药物等。在此基础上给予Bosentan口服，Bosentan给药目标剂量为：体质量10～15 kg患者，15.625 mg/次，2/d；体质量16～20 kg患者，31.25 mg/次，2/d；体质量21～40 kg患者，31.25～62.5 mg/次，2/d；体质量41 kg及以上患者，62.5～125 mg/次，2/d。所有患者在接受治疗的前4周均给予目标剂量的一半，用药1个月时检查患者肝肾功能无明显异常，整体耐受情况良好后再将Bosentan剂量增加至目标剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效①肺动脉高压心功能分级，根据1998年WHO制定的肺动脉高压功能分级法对全部入选患者进行心功能分级评定；②心包积液情况；③6 min步行距离（6MWD）检查，根据2002年美国胸科医师协会制定的标准化规范进行6MWD检查；④彩色多普勒超声心动图（UCG）检查，主要检查主动脉根部内径（AO）、左房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、室间隔厚度（IVS）、肺动脉主干收缩压（SPAP）等6项指标；⑤右心导管检查，采用6腔SwanGanz漂浮导管对处于静息状态下患者实施检查，检查指标包括平均肺动脉压（mPAP）、右心房压（RAP）、肺循环阻力（PVR）、心指数（CI）及肺毛细血管楔压（PCWP）；⑥生活质量（QOL），采用中文版健康调查简表（SF-36量表）进行评价，具体评分项包括8个维度（生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康）及1个患者对自身健康变化的自我评分，评分越高生活质量相应越高。

1.3.2 安全性评价主要从血常规及其他相关生化指标进行考察，具体包括白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、空腹血糖（GLU）、尿素氮（Bun）及肌酐（Cr）。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理与分析，组内和组间比较均采用计量资料以均数±标准差（

2 结果

2.1 CHD-PAH患者与IPAH患者经Bosentan治疗后的疗效对照治疗前，CHD-PAH与IPAH两类患者的WHO肺动脉高压心功能分级均为Ⅲ～Ⅳ级，治疗16周后均无Ⅳ级，Ⅲ级例数显著减少，Ⅱ级例数占绝大比例；治疗16周后心包积液患者比例均显著降低，6MWD均显著增大，与治疗前比较均有统计学意义（P＜0.05）；UCG指标中，AO在治疗16周后均无明显变化（P＞0.05），LAD、LVEDD及LVESD均较治疗前增大，但仅有CHD-PAH患者的LAD增大程度与治疗前具统计学意义（P＜0.05），同时该3项指标数据在治疗16周后两类患者间比较有统计学意义（P＜0.05），IVS与SPAP治疗后两类患者均降低，其中SPAP两类患者治疗后与治疗前比较均有统计学意义（P＜0.05）；右心导管检查相关指标中，两类患者mPAP、RAP、PVR、CI及PCWP等5项指标治疗16周后均较治疗前降低，其中mPAP、RAP、PVR、CI治疗前后比较均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 CHD-PAH患者与IPAH患者经Bosentan治疗后的QOL评分变化SF-36量表评分结果显示，在治疗16周后，两类患者除社会功能外，其他7个维度及患者的自评分均获得显著改善（P＜0.05）（表2）。

2.3 CHD-PAH患者与IPAH患者经Bosentan治疗后的血常规及相关生化指标变化3例CHD-PAH患者及2例IPAH患者在治疗前TBIL显著偏高，但未超过正常水平的2倍，治疗后均降至正常水平；两组患者中各有2例在治疗过程中出现转氨酶轻度升高的情况，经保肝治疗1周后恢复正常；另血常规及相关生化指标均未发生明显变化（表3）。

表1 两类患者经Bosentan治疗后的疗效比较

表2 两类患者经Bosentan治疗后的QOL评分变化（

3 讨论

PAH已成当前对人类健康严重威胁性的疾病之一。相关调查资料显示，各类PAH在全球范围内的年发病率约为2.4～7.6/100万，仅次于缺血性心脏病与高血压，在心血管疾病中排第3位[4]。由于我国的人口基数巨大，PAH在我国的患病人群相对更大，目前我国的PAH患者保守估计应不低于200万。就致病原因来看，我国很大部分PAH患者都是在患有先天性心脏病的情况下未获得妥善外科或介入治疗造成的。流行病学研究资料显示，先心病在我国新生儿中的发病率为0.7%～0.8%，以此推算我国每年出生的先心病患儿大概为20万例左右，这当中仅有10%～15%有接受早期治疗，同时均5%的患儿会在成年后发展为CHD-PAH[5]。

表3 两类患者经Bosentan治疗后的血常规及相关生化指标变化（

PAH的发病机制目前尚未完全阐明，但普遍认为可能与血管收缩、肺动脉平滑肌细胞钾通道功能失调或表达异常以及内皮细胞功能紊乱等因素有关[6]。内皮素（ET）为一种由21个氨基酸组成的肽类物质，同时其也是迄今为止所发现的最强的内源性血管收缩剂。ET在当前已被认知的共有4个类型，其中内皮素-1（ET-1）被认为是与肺血管多种生理及病理过程密切相关的重要介质，如可激发平滑肌增殖或肺血管重构等。通常情况下，ET在PAH患者血管内皮细胞及血浆中的表达水平均较正常人群会有一定程度升高。ET-1的生物学作用是通过ETa与ETb两亚型受体的激活来实现的，分子与细胞生物学相关研究证实，ETa与ETb均作用于由磷脂酶C调控的信号通路的G蛋白偶联受体，当ET-1与肺动脉平滑肌上的ETa与ETb受体结合后，即可引起血管收缩并压力增高[7]。前人的研究工作已经证实在IPAH患者的肺部组织中有检测到高浓度水平的ET-1，同时另有研究发现，与不伴有PAH的先心病患者比较，CHD-PAH患者血液中的ET-1浓度水平也明显偏高，此方面已比较明确，故本研究未将ET-1纳入考察指标。形成原因是由于CHD-PAH患者其肺循环中同样也有大量ET-1产生，并进入到体循环中。进一步研究发现，在病理机制方面CHD-PAH与IPAH也具有颇高的相似性，如内皮功能受损及ET-1在病理过程中的作用等[8]，有关此方面的具体机制可能包括以下三个方面：其一，ET-1可导致肺血管强力收缩，继而促使肺动脉收缩压SPAP升高；其二，ET-1对肺动脉平滑肌细胞DNA合成具促进作用，而平滑肌细胞的增殖可进一步促使肺动静脉以及肺毛细血管产生强烈收缩，肺循环阻力相应增加；其三，有研究证实ET-1可与其他某些细胞因子产生协同作用，受缺氧及血流动力学变化影响，内皮细胞将释放出ET-1及表皮生长因子，同时与血小板衍生生长因子及转移生长因子β共同促进细胞增生，最终诱发PAH或其他肺血管病变。

Bosentan是第一个对ET途径具专一针对性的非肽类口服制剂，相关药理研究证实其对ETa与ETb均具拮抗作用，是当前为数不多的可用于IPAH一线治疗的药物[9]。Vizza等[10]研究发现，经博来霉素诱导的肺纤维化大鼠其ET-1水平随建模时间的延长而不断增高，而在经Bosentan干预后ET-1水平可在一段时间内显著降低，并认为可延缓肺纤维化的进展；刘海莲等[11]发现，Bosentan在降低肺动脉压力的同时，还可抑制右心室肥厚与心肌组织中缝隙连接蛋白43（Cx43）表达量的降低；徐晶等[12]对Bosentan对低氧性肺动脉高压大鼠右心室重构影响进行了研究，结果认为Bosentan能显著降低模型大鼠的肺动脉压力，抑制右心室肥厚及纤维化。与此同时，目前关于Bosentan用于IPAH治疗的临床研究相对较多，而在CHD-PAH方面则非常少见。基于该两类疾病在发病机制上的相似性，故本研究平行对照研究。结果发现：疗效方面，经波生坦治疗16周后，除AO与社会功能评分外，两类患者的肺动脉高压心功能分级、心包积液、6MWD、LAD、LVEDD、LVESD、IVS、SPAP、mPAP、RAP、PVR、CI、PCWP以及其他7项SF-36量表评分均较治疗前不同程度改善，且多项指标两类患者与治疗前比较均有统计学意义（P＜0.05），两类间比较总体上差异不大（P＞0.05）；安全性方面，目前国外有研究显示[13]，在采用Bosentan治疗PAH患者时，一旦给药剂量达到常规剂量的8倍，约超过3%的人可能出现多类型副反应。同时在这些副反应中最值得注意的即是肝功能损害，约11%的患者在服用Bosentan后可能导致转氨酶升高超过正常上限的3倍。本研究中两类患者在治疗过程中血常规及相关生化指标均未发生明显波动，各有2例在治疗过程中出现转氨酶轻度升高的情况，经保肝治疗1周后恢复正常，整体而言用药安全性可靠。

综上所述，采用Bosentan对CHD-PAH与IPAH患者进行治疗，两组患者治疗效果接近，均有确切疗效，能明显改善患者生活质量，同时用药安全性良好，具有一定的临床推广价值。

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本文编辑：姚璐，姚雪莉

Curative effect and safety of Bosentan in treatment of pulmonary arterial hypertension

XIN Wei. Mudan People's Hospital of Heze City, Shandong Province, Heze 274000, China.

Corresponding author: XIN Wei, E-mall: xinwei791314@163.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of Bosentan in treatment of congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension (CHD-PAH) and idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).MethodsThe patients with CHD-PAH or IPAH (n=83) were chosen from the Department of Cardiovascular Diseases of Mudan People’s Hospital of Heze City in Shandong Province from Feb. 2014 to Mar. 2016, divided into CHD-PAH group (n=48) and IPAH group (n=35) and were treated with Bosentan. The indexes of cardiac function grading of PAH, hydropericardium, 6-minute walk distance (6MWD), color Doppler echocardiogram, right cardiac catheterization examination and MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36) were compared between 2 groups before and after treatment.ResultsAfter Bosentan treatment for 16 w, except of aortic root diameter (AO) and social function score, cardiac function grading of PAH, hydropericardium, 6MWD, left atrial diameter (LAD), left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDd), left ventricular end-systolic diameter (LVESd), interventricular septal thickness (IVST), systolic pulmonary artery pressure (SPAP), mean pulmonary arterial pressure (mPAP), right atrial pressure (RAP), pulmonary vascular resistance (PVR), cardiac index (CI), pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) and other 7 items scores in addition to social function score in SF-36 were all improved in 2 groups. The indexes of 6MWD, LAD, SPAP, mPAP, RAP, PVR, CI and 7 items scores in addition to social function score in SF-36 were all improved significantly in 2 groups after treatment (P＜0.05). The comparison in LAD, LVEDd and LVESd had statistical difference (P＜0.05), and comparison in other indexes had no statistical difference (P＞0.05) between 2 groups after treatment. The indexes of blood routine examinations and relevant biochemical indicators had no significant changes, and 2 patients in each group had mild transaminase increases during treatment and they were recovered after liver protection treatment for 1 w.ConclusionBosentan has curative effect on both CHD-PAH and IPAH, can improve significantly patients’ quality of life and is relatively safe.

Congenital heart disease-related pulmonary arterial hypertension; Idiopathic pulmonary arterial hypertension; Bosentan

R541.1

A

1674-4055(2016)12-1486-05

1274000 菏泽,山东省菏泽市牡丹人民医院

辛伟,E-mail:xinwei791314@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.21