免疫健全者自然感染原发性肺隐球菌病四例并文献复习

苏鑫，顾恒琼，李慧灵

(中国人民解放军总医院海南分院呼吸科，海南 海口 572000)

·短篇报道·

免疫健全者自然感染原发性肺隐球菌病四例并文献复习

苏鑫，顾恒琼，李慧灵

(中国人民解放军总医院海南分院呼吸科，海南 海口 572000)

免疫健全者；原发隐匿性肺炎；肺隐球菌病；超声支气管镜

肺隐球菌病(Pulmonary cryptococcosis，PC)指新生隐球菌感染引起的一种亚急性或慢性肺真菌病，早期文献认为是免疫缺陷患者常见并发症之一，近年身体健康无免疫缺陷者发病率呈上升趋势，因起病隐匿，临床症状不典型，影像学表现为肺炎型，易误诊及漏诊。2014年1月至2015年12月解放军总医院海南分院呼吸科收治4例原发性肺隐球菌病患者，本文回顾性分析该组患者的诊断和治疗经过，并结合文献复习肺隐球菌病的临床表现、诊断和治疗要点，现结报道如下：

1 临床资料

病例一：女性，59岁，农民，既往体健。主因“胸闷、气促伴左胸痛1个月”于2014年8月24日入院。查体：体温(T)36.9℃，心率(P)66次/min，呼吸(R)18次/min，血压(BP)140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。颈软，左肺可闻及湿性啰音。心腹检查未见异常。四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性。血、尿、便常规正常。CD3+68.11%，CD3+/CD4+54.21%，CD3+/CD8+13.39%，CD4+/CD8+4.05%。红细胞沉降率24 mm/h。C反应蛋白、降钙素原、白介素-6未见异常，细胞免疫正常。痰培无细菌生长。PPD试验阴性。G、GM试验阴性，血隐球菌荚膜多糖抗原阳性。肺部CT提示：右肺中叶、双下肺多处斑片密度增高影，左下肺见实变影。纵隔内见多个略增大淋巴结影。院外给予多西环素、左氧氟沙星、头孢孟多酯治疗，症状无改善。入院查肺部CT提示：右肺中叶、双下肺多处斑片密度增高影，右下肺斑片影较前增多。支气管镜检查见左肺下叶背段支气管充血、肿胀，管腔通畅，未见新生物。于左下叶背段行超声支气管镜引导下经支气管肺穿刺活检术。病理回报：凝血组织中散在肉芽肿成分，伴炎性细胞浸润及单核与多核吞噬细胞反应，其胞浆内可见圆形病原体聚集，菌体淡染透明，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隐球菌感染。确诊为隐球菌肺炎，给予氟康唑2周后患者症状明显改善，复查肺部CT提示双肺斑片影大部分吸收，随访6周，复查肺部CT提示肺部病灶基本吸收。

病例二：男性，56岁，因“左胸痛4 d”于2014年5月15日入院。既往体健。患者4 d前无诱因出现左侧胸部疼痛，伴心慌，口服硝酸甘油未见明显缓解，急诊心电图检查未见明显异常。血常规、降钙素原、肿瘤标志物等未见异常，痰反复抗酸杆菌阴性，结核抗体阴性，结核杆菌特异性免疫反应监测阳性。肺部CT检查：左下肺多发团片及结节状密度增高影，边缘模糊，部分病灶见支气管充气征，最大结节约2.1 cm×2.2 cm，局部胸膜粘连。头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星联合抗感染治疗10 d效果欠佳。行超声引导下经皮肺穿刺活检提示：肺组织呈慢性肉芽肿性炎改变，可见隐球菌，PAS染色(+)、抗酸染色(-)。符合隐球菌病。给予氟康唑治疗9个月后随诊病灶吸收完全。

病例三：男性，60岁，农民，因“反复气短7个月”于2015年4月29日入院。既往体健。患者7个月前闻刺激性油漆味后出现气短、胸闷，后逐渐咳嗽、咳少量黏液白痰。院外先后给予头孢他啶、青霉素、奥硝唑、阿米卡星、左氧氟沙星治疗，均不少于1周。肺部CT提示双肺多发小结节影，最大结节约1 cm，部分结节周边见晕征。双肺查体未见明显异常。血常规、降钙素原、C反应蛋白、白细胞介素-6、支原体抗体、血肿瘤标志物均为无异常。血清AIDS、梅毒抗体均阴性，血隐球菌荚膜多糖抗原阳性。行超声引导下经皮肺穿刺活检，病理提示穿刺组织呈慢性肉芽肿性炎改变，PAS特染显示其间见多量孢子样结构，PAS染色(+)，抗酸染色(-)，符合隐球菌病。后查颅脑核磁未见异常，给予氟康唑治疗症状明显改善，7个月后患者复查肺部CT病灶完全吸收。

病例四：男性，44岁，军人，因“发现右下肺阴影1个月”于2015年11月8日入院。既往体健。患者2015年10月10日体检查肺部CT发现右下肺楔形实变、不规则斑片影，及散在结节影，左肺上叶片状磨玻璃密度影，病灶形态多样。血常规：白细胞9.27×109/L，中性粒细胞0.75。血肿瘤标志物、降钙素原未见明显异常。血隐球菌荚膜多糖抗原阳性。颅脑核磁无异常。行超声引导下经皮肺穿刺活检，病理提示非坏死性肉芽肿性炎，多核巨细胞呈现空泡状，可见圆形、界限清楚的菌体，菌体圆形、有界限清楚且淡染的蓝灰色的壁，PAS染色(+)，符合隐球菌病。氟康唑治疗1个月后复查肺部CT右下肺病灶明显缩小，左肺斑片影吸收。

2 结 果

4例原发性肺隐球菌病患者均为成人，既往体健，无基础疾病。无明确鸟禽类接触史。临床表现为亚急性起病，2例临床表现为气短、胸闷，2例胸痛，有1例伴随咳嗽、咳痰症状，临床表现均无畏寒、发热等全身症状。查体1例可闻及肺部湿性啰音，3例查体阴性。查血常规、炎症指标检查均未见明显异常，4例中3例血肿瘤标志物无异常，其中1例血癌胚抗原升高。肺部CT均有肺部浸润表现，肺部表现多样，可见结节、晕征、斑片影、楔形实变，3例两侧肺部病灶均有异常，病灶以下肺多见，靠近胸膜，有1例楔形实变。3例抗生素治疗无效，其中1例未使用抗细菌治疗。4例脑核磁均未发现脑隐球菌血行播散。3例经超声引导下经皮肺穿刺活检明确诊断，1例经超声支气管镜引导下经支气管内穿刺活检明确诊断。所有病例均对氟康唑治疗敏感，疗程分别为1个月、6周、7个月、9个月，预后良好。见图1～图5。

图1 镜下病理图片(×200)

图2 病例一(左图)起病：右肺中叶、双下肺多发斑片影，左下肺实变；(右图)治疗后：治疗后病灶完全吸收

图3 病例二(左图)起病：示双肺多发斑片影；(右图)治疗后：治疗后病灶完全吸收

图4 病例三(左图)起病：示右下肺楔形实变、不规则斑片影；(右图)治疗后：治疗后病灶明显变小

图5 病例四(左图)起病：示左下肺多发团片及结节状密度增高影，边缘模；(右图)治疗后：治疗后病灶完全吸收

3 讨 论

肺隐球菌病是由隐球菌感染引起的急性、亚急性或慢性肺真菌病，多在机体免疫力低下者呈机会性致病，除HIV患者外，多种基础疾病如糖尿病、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、肺部疾病、肾衰竭血液透析等也是原发性肺隐球菌病易感因素，20%～30%可能自然感染免疫功能正常的健康人[9-10]。肺隐球菌病中没有任何肺原发病和肺结构异常称为原发性肺隐球菌病，其中有报道原发肺隐球菌病患者鸽子接触史占13.5%[7]，大多数患者没有通过接触鸽子或禽类起病，4例患者中2例无接触史，其中2例为农民，1例为战士，1例为地产商人，病史中没有接触禽类，4例患者均有接触病原体土壤的可能，不能排除患者是否接触有带有隐球菌病原的土壤。临床上患者既无引发该病的基础也无易感因素，提示原发性肺隐球菌病起病的复杂性，为临床诊断造成困难。

原发性肺隐球菌病临床表现无特异性，轻者可以无任何呼吸道症状，各文献报道临床表现以咳嗽、咳痰最多，其次是发热，无症状肺炎占18.75%[13-15]。文献报道肺隐球菌病临床表现多与机体免疫状态有关，分为无症状型、慢性型及急性型，机体免疫力越低下临床表现越严重。3例患者亚急性起病，2例不同程度气促、胸闷，1例无临床症状，而1例急性起病，其中1例有急性肺部渗出实变体征，意味着免疫正常患者也可能出现较为严重肺炎，原发性肺隐球菌病临床表现多样性也可能导致临床医生诊断和治疗更为棘手。

肺隐球菌病不同发展阶段有不同病理改变，导致影像多样性。文献报道影像病变类型与宿主免疫状态有关，免疫正常者常形成干酪性肉芽肿性病变，巨噬细胞内含有被吞噬的隐球菌，表现为孤立性肉芽肿型，形成坏死、空洞，也可表现为多个肺叶受累，典型的为双肺多发、成簇且有晕征的结节[22]。免疫功能低下或长期应用免疫抑制剂者常见粟粒肉芽肿及肺炎型表现，免疫受损后不能很好限制病变扩张，不易见到肉芽肿形成，很快形成肺内播散，累及多个肺炎，呈广泛肺泡实变、胸腔积液，在肺泡腔中充满隐球菌孢子，炎症细胞少见，坏死和空洞少见。我们病例中有典型双肺多发、单发成簇且有晕征的结节，2例合并斑片状肺泡渗出，其中1例病理提示炎性细胞浸润及单核与多核吞噬细胞反应，4例中虽有不同形态影像学改变，但仍以晕征结节为主，其中以肺部浸润影为表现形式的影像学改变可能是原发性肺隐球菌病多样性特点之一。

痰和下呼吸道标本涂片、培养阳性率不高且无特异性。国内文献报道免疫正常人群中隐球菌荚膜多糖抗原(LA)阳性率低于免疫缺陷者，我们病例中3例患者LA阳性，呈较高阳性率，与国外文献报道敏感性和特异性相符。对于LA阳性率低患者，免疫健全者中常出现，提示医生对于LA阴性时应细致排除PC。隐球菌病依赖于病理诊断，病理表现见肉芽肿多见，未见肉芽肿病例多数合并基础疾病，无肉芽肿者病理缺乏炎细胞浸润。故诊断多依靠侵袭性检查获得标本。病理表现临床报道经皮肺穿刺活检对肺隐球菌病是一种快速和有效的诊断方法[27]，但对于支气管肺门旁病变往往有局限性，我们病例中3例通过经皮肺穿刺活检明确，1例通过超声支气管镜穿刺活检明确，超声支气管镜主要为中央型肺肿瘤检查手段之一，对肺门、纵隔及纵隔旁病灶有较高诊断价值且有临床指征，可以增加肺隐球菌病诊断率。

治疗分为药物及手术治疗，根据2010年美国感染协会隐球菌病临床时间指南和中国隐球菌感染诊治专家共识，无症状免疫功能健全患者，氟康唑200～400 mg/d，疗程3～6个月，有呼吸系统症状无其他系统受累，建议400 mg/d；中枢系统受累、确诊播散性和重度患者，建议两性霉素B、5-氟胞嘧啶联合2周，再予氟康唑400 mg/d维持治疗。氟康唑不能使用可改为其他唑类药，如伊曲康唑、伏立康唑等。手术指征为明确诊断且正规抗真菌治疗3～6个月病灶无明显缩小或病灶增大者。上述病例均为免疫健全患者，氟康唑治疗好转病灶吸收改善时间长短不一致，故对于隐球菌治疗时间文献报道至少3个月，建议治疗至影像学提示肺部病灶完全吸收。

综上所述，免疫健全原发性肺隐球菌病，临床表现多以亚急性起病，无特异性，甚至无症状隐匿起病，体格检查无重要发现，多数无炎症指标异常表现，普通抗菌素治疗无效，影像学多样性，甚至有肺炎型表现，临床资料无效时应考虑病原学和组织学诊断，了解本病特殊表现，提高对原发性肺隐球菌病的认识。

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R378.1

D

1003—6350（2016）10—1706—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.10.056

2016-02-14)

海南省自然科学基金(编号：814323)；海南省社会发展科技专项基金(编号：SF201425)

李慧灵。E-mail：15692538076@126.com