高同型半胱氨酸血症对老年高血压患者血压变异性及内皮素的影响

赵艳，唐学文，唐明山，邹耀兵，涂星

(重庆巴南区人民医院神经内科1、心血管内科2、科教科3，重庆 401320)

高同型半胱氨酸血症对老年高血压患者血压变异性及内皮素的影响

赵艳1，唐学文2，唐明山1，邹耀兵1，涂星3

(重庆巴南区人民医院神经内科1、心血管内科2、科教科3，重庆 401320)

目的 探讨高同型半胱氨酸血症(HHcy)对老年高血压患者血压变异性(BPV)及内皮素(ET)的影响。方法对2014年1～8月在我院就诊的116例老年高血压患者进行血浆Hcy、ET检测和动态血压测定，根据Hcy检测结果分为Hcy中度升高组30例；Hcy轻度升高组33例；正常Hcy组53例；观察并比较各组患者的血浆ET和BPV的变化情况。结果(1)Hcy中度升高组的24 h收缩压变异(24 h SBPV)、日间收缩压变异(dSBPV)、日间舒张压变异(dDBPV)、夜间收缩压变异(nSBPV)分别为(13.95±3.65)%、(13.34±3.84)%、(14.32±4.84)%、(12.03±2.84)%，Hcy轻度升高组分别为(11.10±2.81)%、(9.87±3.25)%、(11.90±3.80)%、(10.58±2.61)%，正常Hcy组分别为(9.72±2.15)%、(8.23±2.14)%、(9.47±2.62)%、(9.65±2.31)%，Hcy中度升高组均高于Hcy轻度升高组，Hcy轻度升高组均高于正常Hcy组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；(2)Hcy轻度升高组及中度升高组的血浆ET分别为(80.51±4.58)pg/mL、(87.69±4.92)pg/mL，正常Hcy组为(68.90±5.17)pg/mL，Hcy中度升高组血浆ET高于轻度升高组，轻度升高组高于正常Hcy组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；(3)Hcy轻度升高组的Hcy水平与24 h SBPV、dSBPV、dDBPV和nSBPV呈正相关(r分别为0.463、0.443、0.456、0.448，P均＜0.01)；Hcy中度升高组的Hcy水平与24 h SBPV、dSBPV、dDBPV和nSBPV呈正相关(r分别为0.487、0.471、0.479、0.484，P均＜0.01)；(4)Hcy轻度升高组和中度升高组的Hcy水平与ET水平呈正相关(r分别为0.453、0.487，P＜0.01)。结论随着老年高血压患者血浆同型半胱氨酸水平的增高，血压变异性及内皮素水平明显增高，这将直接加重血管损伤，增加靶器官损害及血管性疾病发生风险，因此在老年高血压病人的治疗中，不仅要关注血压水平，同时要积极干预高Hcy，控制血压波动，降低心脑血管事件发生率与总体死亡危险。

老年；高血压；高同型半胱氨酸血症；血压变异性；内皮素

高血压是最常见的循环系统慢性疾病，也是多种心脑血管疾病的重要发病因素和病因[1]。近年来的研究显示在高血压患者中血压变异性(Blood pressure variability，BPV)较血压水平本身更能反映心血管活动，与高血压靶器官损害的关系也更为密切[2]。内皮素(Endothelin，ET)是迄今所知最强的一种内源性长效缩血管活性肽，在高血压的发生发展中起着重要作用[3]。目前已有研究显示，原发性高血压患者的同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平显著升高，且其水平与患者收缩压呈正相关[4]。但是目前，关于Hcy与BPV、ET相关性研究的资料较少。为进一步探讨在伴有高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia，HH-cy)的老年高血压患者中Hcy对血压变异性及内皮素的影响，笔者对我院近年来收治的老年高血压患者进行血浆Hcy、ET、动态血压及相关临床、生化指标测定，根据Hcy检测结果进行分组，观察并比较各组患者的BPV和血浆ET的变化情况。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1～8月在我院就诊的老年高血压病患者116例，所有患者诊断均符合2010年《中国高血压防治指南》修订版诊断标准[5]。 116例患者中，男性60例，女性56例；年龄60～75岁，平均(77.61±3.72)岁；高血压病程(7.64±4.53)年。均排除既往或新发心脑血管事件、继发性高血压、糖尿病、甲状腺功能异常、严重心肝肾功不全、高脂血症、痴呆、帕金森病、巨幼细胞性贫血、恶性肿瘤、近期急性感染、近期外伤及手术史、近4周服用叶酸、B族维生素、抗癫痫药、降脂药及药物滥用者。所有患者进行血浆同型半胱氨酸测定，根据检测结果分为正常Hcy组53例(Hcy≤15 μ moL/L)、高Hcy组(Hcy＞15 μ moL/L)63例；依据文献标准[6]将高Hcy组依血浆Hcy水平分为Hcy轻度升高组(15～30 μmoL/L)33例；Hcy中度升高组(31～100 μmoL/L)30例；Hcy重度升高病例(＞100 μmoL/L)在本次研究中未收集到。各组年龄、性别、体重指数(Body mass index，BMI)、总胆固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL-C)、空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)、肌酐(Creatinine，Cr)、尿酸(Serum uric acid，SUA)、高血压病程、烟酒史等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书并配合研究。

表1 各组患者一般资料比较

1.2 研究方法

1.2.1 血浆Hcy及ET测定 各组抽取清晨空腹静脉血4 mL，EDTA抗凝，所收集的血标本1 h内离心(3 000 r/min，4℃，10 min)，分离血清，应用免疫比浊法测定血浆Hcy，采用放射免疫法测定血浆ET，检验仪器为日立7600全自动生化分析仪。空腹血浆Hcy水平校正标准值为15µmol/L。

1.2.2 动态血压监测 在各组血压控制达标24 h后，采用德国MOBIL-0-GRAPH型无创性全自动携带式动态血压监测仪监测非优势臂的血压。测量方法为：白昼7:00至22:00每30 min测量1次；夜间为22:00至次日7:00每60 min测量1次。监测期间患者可从事日常活动。有效测量次数≥38次，24 h血压有效读数＞85%为合格。由计算机自动采集以下数据：24 h平均收缩压(24 h SBP)、24 h平均舒张压(24 h DBP)、日间平均收缩压(dSBP)、日间平均舒张压(dDBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、夜间平均舒张压(nDBP)及各自相对应的标准差(Standard deviation，SD)。血压变异性采用血压变异系数(Coefficient of variation，CV)[7]表示，分别记录为24 h收缩压变异性(24 h SBPV)、24 h舒张压变异性(24 h DBPV)、日间收缩压变异性(dSBPV)、日间舒张压变异性(dDBPV)、夜间收缩压变异性(nSBPV)、夜间舒张压变异性(nDBPV)。血压变异系数的计算公式为相应时段动态血压标准差/动态血压平均值×100%[8]。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；用Pearson相关系数对同型半胱氨酸水平与ET、24 h SBPV、24 h DBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV、nDBPV的关系进行相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组患者的Hcy、ET、血压变异性比较 (1) Hcy中度升高组的24 h SBPV、dSBPV、dDBPV及nSBPV均高于轻度升高组，轻度升高组均高于Hcy正常组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；(2)Hcy中度升高组的血浆ET高于轻度升高组，轻度升高组高于Hcy正常组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 各组患者的Hcy、ET、血压变异性比较(±s)

表2 各组患者的Hcy、ET、血压变异性比较(±s)

注：与Hcy正常组比较，aP＜0.05；与Hcy轻度升高组比较，bP＜0.05。

组别Hcy正常组(n=53) Hcy轻度升高组(n=33) Hcy中度升高组(n=30) F值P值Hcy(μmoL/L) 13.92±6.24 24.82±11.34a33.20±14.60ab44.11＜0.05 ET(pg/mL) 68.90±5.17 80.51±4.58a87.69±4.92ab16.67＜0.05 24 h SBPV(%) 9.72±2.15 11.10±2.81a13.95±3.65ab32.41＜0.05 24 h DBPV(%) 12.86±1.71 13.61±3.13 14.42±3.13 1.18＞0.05 dSBPV(%) 8.23±2.14 9.87±3.25a13.34±3.84ab40.89＜0.05 dDBPV(%) 9.47±2.62 11.90±3.80a14.32±4.84ab34.274＜0.05 nSBPV(%) 9.65±2.31 10.58±2.61a12.03±2.84ab4.97＜0.05 nDBPV(%) 12.70±1.72 12.81±1.73 13.06±1.79 0.372＞0.05

2.2 同型半胱氨酸水平与BPV指标、ET水平的相关性 Hcy轻度升高组的Hcy水平与24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV呈正相关(r分别为0.463、0.443、0.456、0.448，P均＜0.01)；Hcy中度升高组的Hcy水平与24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV呈正相关(r分别为0.487、0.471、0.479、0.484，P均＜0.01)。Hcy轻度升高组和中度升高组的Hcy水平与ET水平呈正相关(r分别为0.453、0.487，P＜0.01)。

3 讨 论

Hcy是由S-腺苷蛋氨酸去甲基产生的重要中间代谢产物，理想状态下，它在人体血液中含量很低，一般＜5µmol/L，各种原因导致的空腹血浆同型半胱氨酸水平升高称为高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia，HHcy)。近年来，有大量研究探讨Hcy与血压水平的相关性。相关研究结果显示，75%高血压患者存在HHcy，且随着高血压级别的增加，Hcy呈上升趋势，Hcy水平和血压水平呈明显的正相关[9-11]。但是，Hcy与血压变异性的相关性研究相对较少。BPV反应的是一定时间内血压波动的程度。BPV增加会引起血管壁弹性减退、血管顺应性降低、动脉僵硬度增加，促使动脉粥样硬化形成[12]，最终导致患者心、脑、肾、血管等靶器官的损害，因此它在预测心律失常、冠脉事件、脑卒中、早期肾损害等方面具有重要价值[13-16]。本研究结果显示，即使将老年高血压患者的血压控制在良好水平，伴有HHcy者，其24 h SBPV、dSBPV、dDBPV、nSBPV也明显高于Hcy正常者，且其Hcy升高水平与血压变异大小呈正相关，提示Hcy不仅与血压水平密切相关，更与BPV关系密切。在伴有HHcy的老年高血压患者中，Hcy水平越高，BPV越大，随着Hcy水平的升高，血管损害程度加重，心脑血管疾病发生风险也相应增加。

ET主要由血管内皮细胞产生，可以反映血管内皮功能，是迄今为止发现的作用最强的长效血管收缩物质。它通过增加血管张力，促平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，促进腺体分泌及炎症介质释放等多种作用引起血压升高[17]。本研究结果显示在老年高血压患者中，Hcy水平越高，ET水平也越高，Hcy水平与ET水平呈正相关，说明随着Hcy水平升高，ET分泌增加，更进一步说明HHcy使血管内皮受损进一步恶化，引起血管重建，靶器官损害。

Hcy升高，引起血压变异性增大，内皮素分泌增加，其可能的机制为：(1)Hcy在代谢过程中产生活性氧自由基，后者可促进低密度脂蛋白氧化，并在泡沫细胞内堆积，从而在动脉管壁形成粥样硬化灶，破坏血管内皮细胞的正常舒缩功能，引起血管壁氧化性损伤[18]。(2)HHcy时，一氧化碳合成酶受抑制，使一氧化碳合成减少，缩血管物质相对增多，血管阻力增加。(3)Hcy升高可改变内皮细胞基因表达，促进血管平滑肌细胞的DNA合成，诱导其增殖[19]。(4)Hcy增高可使血管壁中弹力纤维和胶原纤维的比例发生改变，从而降低动脉顺应性，导致动脉硬化[19]。(5)Hcy可以改变花生四烯酸代谢，使前列腺素合成增加，还能促进血栓调节因子表达，激活促凝血因子Ⅻ、Ⅴ，抑制抗血栓形成因子Ⅵ、Ⅶ的活性，破坏凝血和纤溶功能的平衡，从而促进血小板粘附、聚集，导致血栓形成[20]。(6)Hcy通过抑制细胞内抗氧化酶的表达及活性，增强活性氧自由基对血管内皮细胞的毒性作用，加速了动脉粥样硬化的进程[21]。(7)Hcy可刺激巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞释放炎症因子，导致血管内皮损伤。

综上所述，高同型半胱氨酸血症通过血管重构和损伤血管内皮功能，导致老年高血压患者的BPV及ET水平明显升高，引起外周血管阻力增加，促进高血压的发展。因此，积极降低老年高血压患者血同型半胱氨酸的水平，对控制血压变异，减少ET分泌，延缓靶器官损害，最大程度降低心脑血管事件发生率及总体死亡风险有重要临床意义。

[1]Myers J.Automated IHC/ISH slide staining systems:current technologies and other considerations[J].MLO Med Lab Obs,2012,44(7): 48-50.

[2]Kawai T,Ohishi M,Ito N,et al.Alteration of vascular function is an important factor in the correlation between visit-to-visit blood pressure variability and cardiovascular disease[J].J Hypet,2013,31(7): 1387-1395.

[3]崔克春,张乐平.内皮素在高血压形成中的作用[J].中外医学研究, 2010,8(1):49-52.

[4]谢荣章,叶伙梅.原发性高血压患者血清同型半胱氨酸水平的变化及临床意义[J].海南医学,2015,26(16):2361-2363.

[5]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010年修订版[J/CD].中国医学前沿杂志电子版,2011,3(5):42-91.

[6]邓旭,贾德志.血同型半胱氨酸检测的临床意义[J].检验医学与临床,2013,10(15):2037-2039.

[7]刘建伟,戴友平.血压变异性相关研究[J].长春中医药大学学报, 2012,28(3):521-523.

[8]Wittke E,Fuchs SC,Fuchs FD,et al.Association between different measurements of blood pressure variability by ABP monitoring and ankle-brachial index[J].BMC Cardiovasc Disord,2010,10:55.

[9]车风,徐亚军,李杰,等.血浆同型半胱氨酸与老年单纯收缩期高血压的相关性及干预治疗后脉压差的变化[J].海南医学,2011,22 (5):23-24.

[10]齐力,郭骏骐.原发性高血压患者血清同型半胱氨酸检测的临床意义[J].中国实用医药,2013,8(2):40.

[11]王国戗,杨彩玲,郭丽娟.不同血压水平人群血管危险因子检测及其临床意义探讨[J].检验医学,2014,29(3):254-257.

[12]Aalbers J.Reduced blood pressure variability in ASCOT-BPLA trial favours use of a mLodipine/perindopril combination to reduce stroke [J].Cardiovasc JAfr,2010,21(2):115.

[13]Postolache G,Oliveira M,Rocha I,et al.New insight into arrhythmia onset using HRV and BPV analysis[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2011,1(8):2691-2649.

[14]Kawai T,Ohishi M,Ito N,et al.Alteration of vascular function is an important factor in the correlation between visit-to-visit blood pressure variability and cardiovascular disease[J].J Hypert,2013,31 (7):1387-1395.

[15]Rothwell PM,Howard SC,Dolan F,et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability,maximum systolic blood pressure,and episodic hypertension[J].Lancet,2010,375(9718):895-905.

[16]张少鑫,万建新,邹文博,等.原发性高血压患者血压变异性与早期肾损害[J].中华高血压杂志,2012,20(6):565-569.

[17]陈晶,刘宁,张毅杰.血管内皮细胞功能障碍与原发性高血压[J].中国实用医药,2004,4(23):241-242.

[18]邵明学,朱建成,蔡娟,等.同型半胱氨酸与冠心病[J].现代生物医学进展,2013,13(15):2983-2985.

[19]逄力男,祝宝清.高同型半胱氨酸血症与代谢综合征及临床联系[J].实用糖尿病杂志,2006,3(1):10-13.

[20]刘义明,凌云,钟毓琼,等.高同型半胱氨酸血症与原发性高血压相关性探讨[J].河北医学,2010,16(8):949-951.

[21]Hansrani M,Stansby G.The use of an in vivo model to study the effects of hyperhomocysteinemia on vascular function[J].J Surg Res, 2008,145(1):13-18.

Effect of hyperhomocysteinemia on blood pressure variability and endothelin in elderly patients with hypertension.

ZHAO Yan1,TANG Xue-wen2,TANG Ming-shan1,ZOU Yao-bing1,TU Xing3.Department of Neurology1, Department of Cardiovasology2,Department of Scientific Research3,People's Hospital of Banan District of Chongqing, Chongqing 401320,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of hyperhomocysteinemia(HHcy)on blood pressure variability (BPV)and endothelin(ET)in elderly patients with essential hypertension.MethodsA total of 116 elderly patients with hypertension in our hospital were detected for plasma homocysteine(Hcy),ET and blood pressure from January 2014 toAugust 2014.The patients were divided into three groups according to the levels of Hcy:moderate elevation group(n=30), mild elevation group(n=33),normal group(n=53).The changes of blood pressure and endothelin were compared between the three groups.Results(1)24 hour systolic blood pressure variability(SBPV),day systolic blood pressure variability(dSBPV),day diastolic blood pressure variability(dDBPV)and night systolic blood pressure variability (nSBPV)in moderate elevation group were significantly higher than those in mild elevation group,followed by normal group,(13.95±3.65)%vs(11.10±2.81)%vs(9.72±2.15)%;(13.34±3.84)%vs(9.87±3.25)%vs(8.23±2.14)%;(14.32± 4.84)%vs(11.90±3.80)%vs(9.47±2.62)%;(12.03±2.84)%vs(10.58±2.61)%vs(9.65±2.31)%,P＜0.05.(2)The plasma of ET in mild elevation group,moderate elevation group and normal group were(80.51±4.58)pg/mL,(87.69±4.91)pg/mL,(68.90±5.17)pg/mL,respectively,which was significantly higher in moderate elevation group than mild elevation group, and mild elevation group than normal group(P＜0.05).(3)24 h SBPV,dSBPV,dDBPV and nSBPV were positively correlated with the levels of Hcy in mild elevation group(r=0.463,0.443,0.456,0.448,P＜0.01).24 h SBPV,dSBPV,dDBPV and nSBPV were positively correlated with the levels of Hcy in moderate elevation group(r=0.487,0.471,0.479,0.484，P＜0.01).(4)The levels of ET were positively correlated with the levels of Hcy in mild elevation group and moderate elevation group(r=0.453,0.487,P＜0.01).ConclusionWith the increase of plasma homocysteine levels in elderly patients with essential hypertension,the levels of blood pressure variability and endothelin are significantly increased.This will directly increase the vascular injury,and increase the risk of target organ damage and vascular diseases.Therefore,we should not only focus on the level of blood pressure,but also actively intervene hyperhomocysteinemia,control the fluctuation of blood pressure,reduce the incidence of cardiocerebrovascular events and the overall risk of death in the treatment of elderly patients with hypertension.

Elderly;Hypertension;Hyperhomocysteinemia;Blood pressure variability;Endothelin

R544.1

A

1003—6350（2016）11—1764—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.014

2015-12-08)

重庆市巴南区科委科研项目基金(编号：2014-26-07)

唐学文。E-mail：txw697@sohu.com