抗血小板药物对阻塞型睡眠呼吸暂停综合征合并不稳定性心绞痛患者血小板功能的影响

刘焕波，吴歆华，林忠婕，孙鹏，刘娟，李泽

(中国人民解放军第425医院心血管内科，海南 三亚 572000）

抗血小板药物对阻塞型睡眠呼吸暂停综合征合并不稳定性心绞痛患者血小板功能的影响

刘焕波，吴歆华，林忠婕，孙鹏，刘娟，李泽

(中国人民解放军第425医院心血管内科，海南 三亚 572000）

目的 探讨抗血小板药物阿司匹林及氯吡格雷对阻塞型睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）合并不稳定性心绞痛(UAP)患者血小板功能的影响。方法选取2013年1月至2015年12月在我科住院治疗的118例UAP患者，根据有无OSAS分为UAP合并OSAS组46例与单纯UAP组72例，检测两组患者血小板数量、平均体积、分布宽度，以及阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗前后的血小板聚集率。结果(1)OSAS合并UAP组与单纯UAP组患者的血小板计数[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0)]比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，但血小板平均体积[(12.78±1.58)vs (8.97±1.11)]和血小板分布宽度[(13.51±1.68)vs(9.08±1.35)]比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)；(2)双联抗血小板治疗前，OSAS合并UAP组血小板聚集率为(77.5±5.9)%，明显高于单纯UAP组的(60.1±5.4)%，差异有统计学意义(P＜0.05)。经抗血小板治疗后，两组血小板聚集率均较治疗前下降[(50.6±5.9)%，(33.3±5.6)%]，但OSAS合并UAP组仍高于单纯UAP组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论OSAS合并UAP患者血小板聚集性增高，双联抗血小板治疗后血小板聚集性均下降，但不能完全抵消OSAS对血小板聚集性的影响。

不稳定性心绞痛；阻塞型睡眠呼吸暂停综合征；抗血小板药物

不稳定性心绞痛(Unstable angina pectoris，UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的临床状态。不稳定性心绞痛如得不到积极有效的治疗，可导致冠状动脉内膜下出血、动脉粥样斑块破裂、冠状动脉痉挛、血小板、凝血因子等异常激活，产生一系列级联反应，最终导致冠状动脉内血栓形成、冠状动脉狭窄闭塞，引发急性心肌梗死。临床实践及基础研究均证实，合理应用抗血小板药物可有效降低冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者的急性血栓事件的发生率。阿司匹林、氯吡格雷是目前国内外应用最广泛的抗血小板的药物，是目前几乎所有指南推荐的常规起始治疗药物[1]。然而，抗血小板药物的抗血小板效果在不稳定性心绞痛患者中存在显著个体差异，可能受到其他疾病状态的影响[2-3]。

阻塞型睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrom，OSAS)发病率高，但长期以来未引起人们关注。其主要病理生理改变为睡眠时上气道阻塞、呼吸时气道阻力增加，使呼吸浅慢甚至停止而反复发生低氧血症,继而导致组织器官缺氧，人体器官可因长期持续存在的缺氧而产生多种病理变化。越来越多的研究表明，阻塞型睡眠呼吸暂停综合征与肥胖、高血压、冠心病常常伴存，目前认为其是冠心病的独立危险因素[4-5]。有研究发现，OSAS患者冠心病的发病率在50%以上[6]。

近年来有报道称OSAS患者存在不同程度的血小板功能活化，合并冠心病的患者其血小板功能进一步活化[7-9]，而抗血小板药物是否能有效阻断这部分患者的活化过程目前尚无相关报道。本研究拟探讨抗血小板药物阿司匹林及氯吡格雷对阻塞型睡眠呼吸暂停综合征合并不稳定性心绞痛患者血小板功能的影响，从而试图对这部分患者的抗血小板治疗提供针对性的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年12月在我科住院治疗的不稳定性心绞痛患者(诊断参考美国心脏病学会和美国心脏协会2007年指南[10])118例，所有患者入院后行多导睡眠监测，其中共46例患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，将其作为OSAS合并UAP组，余72例患者作为UAP组。排除标准：(1)患有严重的疾病，如休克、严重感染、严重肝肾损害、恶性肿瘤和其他重要器官严重疾病者；(2)存在神经系统、呼吸系统及其他系统疾病影响睡眠呼吸者；(3)近期(12个月)有创伤、大手术、消化性溃疡等，既往存在出血性疾病等抗血小板治疗的禁忌证者；(4)入院前或入院后应用镇静、辅助睡眠等对睡眠有影响药物者。

1.2 试验基本流程 详细记录入院患者病史、体格检查、辅助检查、用药情况等。所有患者入院后2 h内采集肘静脉血检测血小板聚集率及常规实验室检查(血常规、凝血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、心肌酶等)，入院第7天再次采集相同位置静脉血检测血小板聚集率。住院期间应用多导睡眠仪行夜间睡眠呼吸监测，并且完成心脏彩超、动态心电图等检查。入院后当日所有患者均给予负荷量300 mg硫酸氢氯吡格雷(波利维)、300 mg拜阿司匹林口服，继之以维持量硫酸氢氯吡格雷75 mg/d口服，拜阿司匹林100 mg/d口服至出院。给予指南推荐的低分子肝素、他汀、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂等治疗。入院4 d内常规经右侧桡动脉行冠状动脉造影，并根据病变情况行经皮冠状动脉介入(PCI)干预。所有检测治疗措施包括冠状动脉造影、PCI治疗及睡眠呼吸监测等均取得患者及家属知情同意。

1.3 血小板物理性状测定 入院后2 h内抽取所有患者静脉血，采用Mindray BC-5800型血细胞分析仪进行血常规测定，血常规测定包括血小板数量、血小板体积、血小板分布宽度等反映血小板物理性状的参数。

1.4 血小板聚集率测定 测定所有入选患者入院当天服用抗血小板药物之前以及入院后第7天的血小板聚集率，血小板聚集率测定采用LBY-NJ4血小板聚集仪(普利生仪器，北京)，测定方法为比浊法，致聚剂为二磷酸腺苷(ADP)，浓度为5 μmol/L。

1.5 呼吸暂停及低通气指数 入选患者入院后行夜间睡眠呼吸监测，使用ApneaLink睡眠呼吸仪(RESMED，澳大利亚)予以监测。呼吸暂停定义为口鼻气流中止超过10 s，低通气定义为气流降低超过正常气流强度的50%伴血氧饱和度下降超过4%。呼吸暂停低通气指数(Apnea hypopnea index，AHI)系患者睡眠期间平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和，AHI若超过5次/h，诊断为睡眠呼吸暂停。

1.6 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较 118例不稳定性心绞痛患者中，男性73例，女性45例，平均年龄64.7岁。两组患者的性别、年龄、体质量指数、高脂血症、糖尿病、吸烟比例等比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，而OSAS合并UAP组患者的高血压比例明显高于单纯UAP组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组患者的血小板物理性状比较 两组患者的血小板计数比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但OSAS合并UAP患者的平均血小板体积增大，血小板分布宽度增加，与单纯UAP组比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 两组患者的临床资料比较(±s)

表1 两组患者的临床资料比较(±s)

组别OSAS合并UAP组单纯UAP组检验值P值年龄(岁) 66.2±9.1 63.8±8.6 t=0.184 7＞0.05男性(%) 60.9 62.5 χ2=0.032＞0.05体质量指数(kg/m2) 27.6±3.3 28.6±4.3 t=0.166 8＞0.05高血压(%) 76.1 54.2 χ2=5.767＜0.05糖尿病(%) 34.8 33.3 χ2=0.026＞0.05高脂血症(%) 76.1 73.6 χ2=0.091＞0.05吸烟(%) 21.7 18.1 χ2=0.243＞0.05

表2 两组患者的血小板物理性状比较(±s)

表2 两组患者的血小板物理性状比较(±s)

组别 血小板数(×109/L)血小板平均体积(fl)血小板分布宽度OSAS合并UAP组单纯UAP组t值P值164.1±63.4 191.2±63.0 0.2891＞0.05 12.78±1.58 8.97±1.11 2.030＜0.05 13.51±1.68 9.08±1.35 2.053＜0.05

2.3 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较 双联抗血小板治疗前，两组患者的血小板聚集率均较高，且OSAS合并UAP组高于单纯UAP组，差异有统计学意义(P＜0.05)。经抗血小板治疗后，两组患者的血小板聚集率均较前下降，但OSAS合并UAP组仍高于单纯UAP组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血小板聚集率比较(±s)

组别t值P值血小板聚集率(%)治疗前 治疗后OSAS合并UAP组单纯UAP组t值P值77.5±5.9 60.1±5.4 2.111＜0.05 50.6±5.9 33.3±5.6 2.048＜0.05 3.224 3.445＜0.05＜0.05

3 讨论

OSAS是一种常见病、多发病，OSAS患者冠心病缺血事件的发生率显著高于一般人群，且OSAS患者常常合并高血压、心律失常、心功能不全等心血管疾病。进一步研究发现OSAS患者有显著高凝状态，血小板活化和聚集明显增加，表现为血小板异常激活，而这一现象可经过无创正压机械通气改善[7，11]。

OSAS患者由于机体各组织夜间持续缺氧,可引起高碳酸血症，使血小板处于异常活化状态，血小板黏附性增加，同时这部分患者血液黏稠度增加、缓慢血流使循环中血小板易黏壁，同时机体代偿产生大量新生血小板补充进血，使循环中血小板数量总体保持基本不变，但血小板平均体积增大，分布宽度增加，新生且异常激活的血小板其ADP聚集功能增强[12-13]。这与本研究中抗血小板治疗前OSAS患者血小板物理性状及聚集率改变相一致，在合并UAP的人群中，OSAS使血液处于相对高凝状态，相较于单纯UAP患者可能血管病变更为严重、治疗难度更大、预后更差。

阿司匹林、氯吡格雷以及新一代抗血小板药物在UAP患者的治疗管理中居于核心地位，是目前几乎所有指南推荐的治疗药物，尽管如此，仍有部分给予阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗的不稳定性心绞痛患者发生急性血栓事件，这被称为“抗血小板药物抵抗”[2-3]。通过检测血小板聚集率可了解患者对抗血小板药物的反应性，评估血小板的抑制情况，并以此为依据调整用药方案。本研究发现对于合并OSAS的UAP患者，阿司匹林、氯吡格雷降低血小板聚集率的作用明显低于无OSAS的UAP患者，双联抗血小板治疗不能完全逆转OSAS引起的血小板聚集率增加，这意味着合并OSAS的UAP患者即使经过正规双联抗血小板治疗后仍不能有效抑制血小板功能，发生近期及远期心血管缺血事件的可能性高于单纯UAP患者。因此，临床上对这部分患者应强调个体化治疗，可能需要更加强化的抗血小板治疗方案并延长治疗时间，目前迫切需要更多大规模、前瞻性研究对这一群体进行研究分析，从而提供最佳治疗方案。

OSAS引起患者抗血小板药物的反应性下降的原因可能是多方面的。首先，细胞分子实验研究表明，细胞在缺氧环境下上调COX-2的表达，促进前列腺素合成TXA2，从而使血小板活化，促进血小板聚集[14]，而缺氧贯穿于OSAS发病的病理生理过程始终，这可能是OSAS引起抗血小板药物反应性下降的重要原因之一。其次，冠状动脉局部血栓的形成依赖于纤维蛋白原与激活的血小板表面的蛋白GPⅡb/Ⅲa相交联，GPⅡb/Ⅲa是血小板活化形成血栓的关键因素[15]，许多研究发现中、重度OSAS患者GPⅡb/Ⅲa表达增加，且结构发生变化[11，16-17]，而这种改变不能被阿司匹林、氯吡格雷所拮抗，这导致了本研究中OSAS合并不稳定性心绞痛患者对阿司匹林、氯吡格雷的低反应性。再次，另有研究发现OSAS使患者血小板胞浆内钙离子浓度出现一定的升高[12]，而血小板活化活化依赖于其胞浆内钙离子作为触发因素，这可能是OSAS引起抗血小板药物反应性下降的另一个重要原因，这同时也提示我们钙离子拮抗剂可能对这部分患者有一定作用，这需要进一步研究以明确。

本研究存在以下局限性：(1)研究入选的病例相对较少，随访时间较短，未能明确长期双联抗血小板对OSAS合并UAP患者的影响，需要下一步研究以明确；(2)本研究中OSAS合并UAP组患者高血压发病率高于单纯UAP组，这与Peppard等[4]报道基本吻合，有部分研究提示高血压患者可能存在一定血小板活化，这可能使研究结果产生偏倚，尚需大量研究进一步明确，为改善这部分患者的预后及提高患者生活质量提供依据。

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Effect of anti-platelet drugs on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome complicated with unstable angina.

LIU Huan-bo,WU Xin-hua,LIN Zhong-jie,SUN Peng,LIU Juan,LI Ze.Department of Cardiology,the 425thHospital of People's Liberation Army,Sanya 572000,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of aspirin and clopidogrel on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)complicated with unstable angina pectoris(UAP).MethodsA total of 118 patients with UAP in our hospital were selected from January 2013 to December 2015.According to whether the patients had OSAS or not,they were divided into UAP combined with OSAS group(UAP&OSAS group,n=46)and simple UAP group(n=72).The platelet count,mean platelet volume(MPV),platelet distribution width(PDW),and the platelet aggregation rate before and after anti-platelet therapy with aspirin and clopidogrel were detected.Results(1)There were no significant difference in terms of the platelet count between the two groups[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0),P＞0.05],but MPV and PDW had statistically significant difference between the two groups[(12.78±1.58)vs(8.97±1.11), (13.51±1.68)vs(9.08±1.35),P＜0.05].(2)Before dual anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate in the UAP&OSAS group was significantly higher than that in the simple UAP group[(77.5±5.9)%vs(60.1±5.4)%,P＜0.05].Compared with before anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate of the two groups significantly reduced[(77.5±5.9)% vs(50.6±5.9)%,(60.1±5.4)%vs(33.3±5.6)%,P＜0.05].However,the rate in UAP&OSAS group was still higher than that in the simple UAP group[(50.6±5.9)%vs(33.3±5.6)%],and the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionPlatelet aggregation in patients with OSAS and UAP was increased.Dual anti-platelet therapy decreased platelet aggregation,but it could not completely offset the effect of OSAS on platelet aggregation.

Unstable angina pectoris;Obstructive sleep apnea syndrome(OSAS);Anti-platelet drugs

R541.4

A

1003—6350（2016）11—1752—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.010

2015-06-25)

海南省自然科学基金（编号：814393）

吴歆华。E-mail：13368976603@163.com