急性脑梗死患者CISS分型与血同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白的相关性研究

刘利宁，李毓新，吉智，袁莲芳，周琪，范秀博，李建华

（西安医学院第二附属医院神经内科1、检验科2，陕西 西安 710038）

急性脑梗死患者CISS分型与血同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白的相关性研究

刘利宁1，李毓新1，吉智1，袁莲芳1，周琪1，范秀博1，李建华2

（西安医学院第二附属医院神经内科1、检验科2，陕西 西安 710038）

目的 探讨符合中国缺血性卒中亚型(CISS)分型的急性脑梗死(ACI)患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)、血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及其临床意义。方法选择2013-2014年在我院神经内科住院的ACI患者152例(ACI组)，同期40例健康体检者为对照组，比较两组受检者的血浆同型半胱氨酸(Hcy)及血清hs-CRP水平。ACI患者按CISS分型分为大动脉粥样硬化(LAA)96例，心源性(CS)17例，穿支动脉疾病(PAD)24例，其他病因(OE)4例，不确定病因(UE)11例。其中LAA患者进一步分为载体动脉堵塞穿支动脉30例，动脉到动脉栓塞38例，低灌注/栓子清除下降17例及混合机制组11例，比较各组间Hcy及血清hs-CRP水平。结果ACI组患者的Hcy、hs-CRP水平显著高于对照组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；不同CISS病因分型中，LAA组、CS组患者的Hcy水平高于PAD组、OE组及UE组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；OE组、LAA组患者的hs-CRP水平明显高于UE、CS组和PAD组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；LAA组患者的不同发病机制的Hcy水平，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)；载体动脉堵塞穿支组患者的hs-CRP水平显著高于其他各亚组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)，动脉到动脉栓塞组患者的hs-CRP水平显著高于低灌注/栓子清除下降组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，动脉到动脉栓塞组患者的hs-CRP水平高于混合机制组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论检测血浆Hcy、血清hs-CRP水平有助于明确ACI病因及发病机制。

急性脑梗死；中国缺血性卒中亚型；同型半胱氨酸；超敏C反应蛋白

高同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)血症可使卒中发生风险增加将近两倍左右[1]，超敏C反应蛋白(High sensitivity C reactive protein，hs-CRP)水平是影响脑卒中预后的一个预测因子[2]。本研究对152例急性脑梗死(Acute cerebral infarction，ACI)患者血浆Hcy、血清hs-CRP进行检测，分析Hcy、hs-CRP水平与ACI患者的不同中国缺血性卒中亚型(Chinese ischemic stroke subtype，CISS)与其病因及发病机制之间的联系，探讨它们在不同CISS亚型中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月在我院神经内科住院，发病72 h内的ACI患者152例，其中男性87例，女性65例；年龄32～80岁，平均(62.9±11.6)岁。所有患者均进行了血常规、生化、心电图、颈部血管超声等检查。急诊CT扫描或必要的MRI检查，进行必要的CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)、数字减影血管造影(DSA)、经颅多普勒超声(TCD)、心脏超声等检查。诊断符合第四次脑血管病会议修订的分类标准[3]。符合CISS分型[4]的5种类型：大动脉粥样硬化(Large artery atherosclerosis，LAA)96例(63%)，心源性(Cardiogenic stroke，CS)17例(11%)，穿支动脉疾病(Penetrating artery disease，PAD)24例(16%)，其他病因(Other etiologies，OE)4例(3%)，不确定病因(Undetermined etiology，UE)11例(7%)；其中LAA患者进一步分为载体动脉(斑块脱落)堵塞穿支动脉30例(31%)、动脉(主动脉弓及弓上颅内外大动脉斑块脱落)到动脉栓塞38例(40%)、低灌注/栓子清除下降17例(18%)、及混合机制组11例(11%)，所有CISS病因分型以三级医师查房后得出的结论为最终分型结果。健康对照组40例，其中男性21例，女性19例；年龄36～77岁，平均(61.2±11.1)岁，来源于同期西安医学院第二附属医院体检中心的健康体检者。排除标准：(1)急慢性心、肝、肾功能衰竭；(2)甲状腺或肾上腺功能紊乱；(3)年龄＜18岁或＞85岁；(4)继发性高血压、血液病及恶性肿瘤、自身免疫性疾病；(5)口服抗癫痫药物、妊娠和哺乳期妇女、近半年内服用避孕药；(6)合并其他严重感染性疾病，入院3 d内体温大于39℃者。两组受检者的年龄、性别比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 所有受检者均于清晨空腹抽取静脉血进行血常规、血糖、血脂、肝功、肾功、电解质等检查；应用深圳AOSA公司同型半胱氨酸检测试剂盒(速率法，参考值＜10µmol/L)测定血浆Hcy；应用DOLDSITE公司超敏全血C反应蛋白测定试剂盒(散射比浊法，参考值＜0.5 mg/L)测定血清hs-CRP。

2 结果

2.1 两组受检者的血浆Hcy和血清hs-CRP比较 ACI组患者的Hcy、hs-CRP水平均较对照组显著升高，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 两组受检者的血浆Hcy和血清hs-CRP水平比较(±s)

表1 两组受检者的血浆Hcy和血清hs-CRP水平比较(±s)

组别Hcy(µmol/L)hs-CRP(mg/L) ACI组(n=152)对照组(n=40) t值P值23.764±11.077 8.944±5.279 8.208 0.000 3.157±3.177 0.429±0.384 5.410 0.000

2.2 ACI组患者不同CISS亚型之间的Hcy、hs-CRP水平比较 LAA组、CS组Hcy水平均高于PAD组、OE组和UE组患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)；OE组与LAA组患者的hs-CRP水平明显高于UE组、CS组和PAD组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表2 ACI组患者不同CISS亚型间的Hcy、hs-CRP水平比较(±s)

表2 ACI组患者不同CISS亚型间的Hcy、hs-CRP水平比较(±s)

注：与PAD、OE、UE组比较，aP＜0.05；与UE、CS和PAD组比较，bP＜0.01。

组别Hcy(µmol/L)hs-CRP(mg/L) LAA组(n=96) CS组(n=17) PAD组(n=24) OE组(n=4) UE组(n=11) 25.376±10.484a26.339±13.043a20.068±11.464 14.980±12.76 16.976±5.877 4.089±3.244b1.356±0.969 0.720±0.626 7.420±5.933b1.566±1.145

2.3 LAA组患者不同发病机制型Hcy、hs-CRP水平比较 LAA组患者不同发病机制的各亚型之间Hcy水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；载体动脉堵塞穿支组hs-CRP水平显著高于动脉到动脉栓塞组、低灌注/栓子清除下降及混合机制组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，动脉到动脉栓塞组hs-CRP水平明显高于低灌注/栓子清除下降组，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，动脉到动脉栓塞组hs-CRP水平高于混合机制组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 LAA组不同发病机制型患者Hcy、hs-CRP水平(±s)

表3 LAA组不同发病机制型患者Hcy、hs-CRP水平(±s)

注：与其他各组比较，aP＜0.01；与低灌注/栓子清除下降组比较，bP＜0.01；与混合机制组比较，cP＜0.05。

组别Hcy(µmol/L)hs-CRP(mg/L)载体动脉堵塞穿支组(n=30)动脉到动脉栓塞组(n=38)低灌注/栓子清除下降组(n=17)混合机制组(n=11) 24.461±9.775 27.035±11.835 23.042±5.620 25.750±13.263 6.555±2.694a3.988±3.155bc1.287±1.259 2.042±1.819

3 讨 论

Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸甲基化的产物，是一种可以反映血管受损状态的氨基酸，高水平的Hcy可以通过多种机制增加卒中发生风险[5]，高水平Hcy急性卒中患者易于在卒中7 d内发生神经功能恶化，而且大多数进展发生在发病前24 h以内。Hcy是卒中进展时神经功能恶化的独立预测因子[6]，而Unal等[7]则认为Hcy、脂蛋白a水平与ACI患者神经功能恢复的第1个月、第3个月的改良Rankin量表评分之间并没有相关性。可见高Hcy水平目前仅有促进卒中发生、发展的证据，它并不改善卒中患者的远期预后，因此美国最新卒中二级预防指南未推荐常规筛查并干预高Hcy血症[5]。CRP是一种主要由人类肝细胞产生的非特异性急性反应蛋白，多种细胞因子可刺激、诱导CRP升高，高CRP是预测心脏疾病的独立危险因子[8]，动脉病变时血清、血浆中CRP值可以明显升高，白细胞计数、白介素-6、CRP等炎性指标与卒中6个月时的神经功能恢复程度有关[9]，血清hs-CRP是与脑干梗死严重程度以及预后紧密相关的指标[2]，hs-CRP是可以影响卒中近期及远期死亡率的一个独立预测因子[10]。

脑梗死是最常见的卒中类型，为了针对病因进行预防和治疗，各国学者提出了不同的卒中分型方法，目前临床应用较多的是TOAST分型[11]，Gao等[4]2011年提出了中国的缺血性卒中分型方法。本研究中不同CISS亚型在ACI中所占比例依次为：LAA最高占63%，其次为PAD占16%，CS占11%，UE及OE分别占7%和3%。LAA亚型中构成比排序依次为：动脉到动脉栓塞40%、载体动脉堵塞穿支动脉31%、低灌注/栓子清除下降18%、混合机制组11%，看来，动脉粥样硬化导致的血管损伤以及血管内斑块的稳定性在ACI发生发展过程中扮演着重要角色。本研究发现ACI患者血Hcy、hs-CRP值较对照组升高明显，说明高Hcy及hs-CRP与ACI相关，王兰琴等[12]发现ACI患者血清Hcy值明显高于对照组，Hcy与HDL、载脂蛋白A负性相关。而CISS分型以LAA为多，高Hcy可能通过内皮细胞毒性作用、影响脂质代谢状态、削弱HDL对血管内皮的保护作用以及影响凝血机能而易发生脑梗死，卒中进展时可出现高Hcy[13]。本研究发现ACI患者中，CS、LAA、PAD组Hcy值明显升高，CS、LAA分型的动脉血管壁发生了不同程度的粥样硬化，PAD患者累及穿支动脉较为细小，动脉粥样硬化程度及概率相对很低，故三种类型中，以CS组Hcy值最高，血浆Hcy值在冠心病时可显著增高，高Hcy可能是冠心病的独立危险因素[14]，Hcy可以较好地反映动脉硬化程度。CISS分型的LAA病因组内Hcy水平比较差异无统计学意义，看来高Hcy水平在LAA亚型患者中是普遍存在的。本研究发现OE组患者hs-CRP水平最高，LAA组患者其次，可能与本组患者病例数较少，而且包括了2例烟雾病，2例大动脉炎患者，机体炎性反应更为显著，LAA组因为动脉斑块不稳定，相应表现为hs-CRP升高，而CS患者左心房附壁血栓的脱落往往是非炎性因素参与，所以疾病早期的CRP水平并未明显升高，PAD及UE患者病变累及到的血管壁炎性反应程度最轻，故hs-CRP水平相对较OE及LAA组低。LAA组Hs-CRP高低依次为：载体动脉堵塞穿支、动脉到动脉栓塞、混合机制组。低灌注/栓子清除下降组最低；而载体动脉堵塞穿支比动脉到动脉栓塞组hs-CRP水平略高，差异无统计学意义(P＞0.05)。动脉到动脉栓塞组病变因为血管壁存在易损斑块破裂、脱落[15]，载体动脉阻塞穿支动脉组由于载体动脉壁存在不稳定性斑块，成为hs-CRP升高的主要原因，低灌注/栓子清除下降组不存在易损斑块，所以hs-CRP水平最低，可见hs-CRP是一项反映动脉斑块稳定程度的指标。ACI患者颈动脉内中膜厚度增加或合并斑块不稳定时血清hs-CRP水平显著升高，血清hs-CRP升高程度与患者的颈动脉内中膜厚度、神经功能障碍程度呈正相关[16]。完全前循环梗死、病灶面积＞3.0 cm2的患者血CRP值显著增高[17]，CRP增高是因为梗死灶大小不同而导致机体产生了不同程度的炎性反应的结果，还是这类患者由于存在不稳定斑块的炎性反应而导致了患者的CRP显著升高，尚需证据支持。

高Hcy血症参与了多数ACI患者不同CISS亚型的发病过程，hs-CRP是阐释不同CISS亚型及其发病机制的有效指标，临床中同时检测二者有利于明确病因，指导医生准确对ACI患者进行CISS分型，进而制定行之有效的卒中防治方案。

[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014 [J].中华神经科杂志,2015,48(4):258-273.

[2]Zhang X,Huang WJ,Yu ZG.Relationship between the hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP)level and the prognosis of acute brainstem infarction[J].Cell Biochem Biophys,2015,72(1):107-110.

[3]贾建平.陈生弟.神经病学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2013: 170-171.

[4]Gao S,Wang YJ,Xu AD,et al.Chinese ischemic stroke subclassification[J].Front Neurol,2011,2:6.

[5]解洪荣,余飞,高伟明,等.卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南(第五部分)[J].中国卒中杂志,2014,9(12):1024-1040.

[6]Kwon HM,Lee YS,Bae HJ,et al.Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2014,45(3):871-873.

[7]Unal E,Mungan S,Bilen S,et al.The effects of lipoprotein(a)and homocysteine on prognosis and risk factors in acute ischemic stroke[J]. Int J Neurosci,2013,123(8):532-536.

[8]Venugopal SK,Devaraj S,Jialal I.Effect of C-reactive protein on vascular cells:evidence for a proinflammatory,proatherogenic role[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens,2005,14(1):33-37.

[9]Whiteley W,Jackson C,Lewis S,et al.Inflammatory markers and poor outcome after stroke:a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6[J].PLoS Med,2009,6(9):e1000145.

[10]Chan CP,Jiang HL,Leung LY,et al.Multiple atherosclerosis-related biomarkers associated with short-and long-term mortality after stroke[J].Clin Biochem,2012,45(16-17):1308-1315.

[11]Adams HP Jr,Bendixen BH,Kappelle LJ,et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment [J].Stroke,1993,24(1):35-41.

[12]王兰琴,魏秀娥,荣良群,等.急性脑梗死患者同型半胱氨酸和血脂水平变化及其相关性分析[J].实用心脑肺血管病杂志,2013,21 (12):21-22.

[13]步霄,贾师捷,朱喜红,等.不同类型脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平检测的临床意义[J].现代生物医学进展,2015,15(15):2925-2928.

[14]李莉英,姜德谦,刘赵云,等.冠心病患者血浆同型半胱氨酸及亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性[J].中国动脉硬化杂志, 2005,13(2):210-214.

[15]史哲,王拥军.不同病因和发病机制首次急性缺血性卒中患者超敏C反应蛋白的变化[J].中国卒中杂志,2013,8(2):106-110.

[16]张东平,李淮玉.颈动脉粥样硬化斑块性质、血清hs-CRP水平在脑梗死发病预测及病情判定中的应用[J].山东医药,2013,53(47):53-55.

[17]吴开毅,刘南午.血清C-反应蛋白水平与急性脑梗死OCSP分型及梗死灶大小的关系[J].海南医学,2011,22(17):41-43.

Relationship between Chinese ischemic stroke subtype and levels of plasma homocysteine,serum high-sensitivity C reactive protein in patients with acute cerebral infarction.

LIU Li-ning1,LI Yu-xin1,JI Zhi1,YUAN Lian-fang1, ZHOU Qi1,FAN Xiu-bo1,LI Jian-hua2.Department of Neurology1,Department of Clinical Laboratory2,the Second Affiliated Hospital of Xi'an Medical University,Xi'an 710038,Shaanxi,CHINA

Objective To investigate the levels of plasma homocysteine(Hcy)and serum high-sensitivity C reactive protein(hs-CRP)in patients conform to the standard of Chinese ischemic stroke subtype(CISS)with acute cerebral infarction(ACI)and its clinical significance.MethodsA total of 152 patients with ACI in Department of Neurology in our hospital were selected as the ACI group,and 40 healthy people for physical examination were enrolled as the control group(with hospitalized time limited from 2013 to 2014).The levels of plasma Hcy and hs-CPR were compared between the two groups.According to the standard of CISS,all the patients were divided into large artery atherosclerosis (LAA group)in 96 cases,cardiogenic(CS group)in 17 cases,perforator artery disease(PAD group)in 24 cases,other causes(OE group)in 4 cases,uncertain etiology(UE group)in 11 cases.Then,the patients with LAA were further subdivided as the carrier artery blockage perforator artery in 30 cases,artery to artery embolism in 38 cases,low perfusion/remove emboli in 17 cases and 11 cases of mixed mechanism.Hcy and serum hs-CRP levels were compared between the groups.ResultsThe levels of hs-CRP and Hcy inACI patients were significantly higher than those in control group(P＜0.01).Hcy levels of LAA,CS group were higher than those in PAD,OE and UE group(P＜0.05).The hs-CRP levels of OE,LAAgroup were significantly higher than those in UE,CS and PAD group(P＜0.01).There was no significant difference in the level of Hcy between the LAA subgroups with different pathogenesis(P＞0.05).The level of hs-CRP in carrier perforator artery blockage subgroup was significantly higher than other subgroups(P＜0.01).The levels of hs-CRP in artery to artery embolism subgroup were significantly higher than those in hypoperfusion/impaired emboli clearance subgroup(P＜0.01).The level of hs-CRP of artery to artery embolization subgroup was significantly higher than that of the mixed mechanism subgroup(P＜0.05).ConclusionDetection of plasma Hcy and serum hs-CRPcan help clarify the etiology and pathogenesis ofACI.

Acute cerebral infarction(ACI);Chinese ischemic stroke subtype(CISS);Homocysteine;High-sensitivity C reactive protein(hs-CRP)

R743.33

A

1003—6350（2016）11—1747—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.008

2016-01-15)

西安医学院2012年科研计划项目（编号：12FZ06）

李毓新。E-mail：dancer940@163.com