伊布利特联合硫酸镁治疗房颤/房扑疗效和安全性评估

贾振，宋长军，王坤

(新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科，新疆乌鲁木齐830000)

伊布利特联合硫酸镁治疗房颤/房扑疗效和安全性评估

贾振，宋长军，王坤

(新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科，新疆乌鲁木齐830000)

目的评估伊布利特联合硫酸镁治疗房颤/房扑的疗效和安全性。方法通过检索历年中英文电子文献数据库，纳入符合标准的伊布利特联合硫酸镁和单独使用伊布利特治疗房扑或房颤的所有随机对照试验，依次进行质量评价和资料提取，并进行荟萃分析。结果荟萃分析显示：①房扑/房颤总转复率：伊布利特联合硫酸镁(71%)与单独使用伊布利特(60%)比较差异有统计学意义(OR=1.68，95%CI 1.34～2.12 P＜0.05)；②房颤转复率：伊布利特联合硫酸镁(57%)与单独使用伊布利特(55%)比较差异无统计学意义(OR=1.05，95%CI 0.42～2.63，P＞0.05)；③房扑转复率：伊布利特联合硫酸镁(79%)高于单独使用伊布利特(64%)，差异有统计学意义(OR 2.15，95%CI 1.06～4.33，P＜0.05)；④总心律失常发生率：伊布利特联合硫酸镁(4.3%)低于单独使用伊布利特(8.5%)，差异有统计学意义(OR= 0.43，95%CI 0.26～0.72，P＜0.05)；⑤TDP发生率：伊布利特联合硫酸镁(0%)低于单独使用伊布利特(0.3%)，差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI 0.07～0.68，P＜0.05)。结论与单独使用伊布利特比较，伊布利特联合硫酸镁具有更高的转复率和安全性。

伊布利特；硫酸镁；房颤；房扑；疗效；安全性

心房扑动(房扑)和心房颤动(房颤)是临床上常见的室上性心动过速，房颤总患病率随着年龄增长有不断增多的趋势[1]。2011年ACCF/AHA/HRS心房颤动指南指出，伊布利特用于药物复律作为I类推荐[2]。近年有研究发现布利特对近期发作的房颤或房扑作用迅速且安全有效，其转复房扑有效率为50%～90%，转复率房颤有效率为30%～40%，但引起尖端扭转型室速高达4%[3-4]，虽然2007年开始伊布利特在我国逐渐被推向临床使用，但考虑其严重不良反应的存在，目前其在临床的推广严重受限。目前部分电生理实验显示静脉使用硫酸镁可以显著减少伊布利特引起的QT间期延长[5]，从而减少伊布利特引起的尖端扭转型室速的发生。国内外虽有伊布利特联合硫酸镁和单独使用依布利特治疗房扑和房颤的临床对照，但这些试验的质量未得到系统评价。本研究采用Meta分析的方法，系统评价两者治疗房扑/房颤的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究设计选择2003年1月至2014年12月所有符合纳入标准，关于伊布利特联合硫酸镁和单独使用伊布利特治疗房扑/房颤有效性和安全性的随机对照试验(RCT)的文献。

1.2 检索策略检索中、英文电子数据库Medline、Springer Link、Web of link、Pubmed英文数据库，维普、知网、万方数据库。检索的英文关键词是：ibutilide，atrial fibrillation，magenisium，atrial flutter。中文检索关键词是：伊布利特、硫酸镁、房扑、房颤。限定文献发表类型为RCTs，同时检索中英文综述，以及综述中的参考文献。文献检索包括3个步骤：①在Medline、Pubmed、维普、知网、万方数据库、Web of science、Springer link中检索相关的原始论文，并对所获文献文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，以进一步明确文献检索的关键词；②运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索，如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文；③通过所获文献后附参考文献进行进一步检索。

1.3 纳入标准①患者年龄18～80岁，静息心室率≥60次/min，心电图明确诊断为房颤、房扑；②房颤/房扑时间≥48 h的患者常规用华法林抗凝，并将国际标准化比值(INR)调节至2～3之间且维持3周以上；③未用过抗心律失常药物或应用I、Ⅲ类抗心律失常药物的患者已停用5个半衰期以上；④常规行食管超声心动图检查未见左心房内血栓；

1.4 排除标准①严重的器质性心血管病、急性心肌梗死、缓慢性心律失常、尖端扭转型室性心动过速病史，校正QT间期(QTc)＞440 ms；②胸部X线片提示严重双肺瘀血，心力衰竭按美国纽约心脏学会(NYHA)分级≥III级或左心室射血分数＜35%，有附壁血栓或栓塞、严重的慢性阻塞性肺疾病、哮喘或其他病史者，未控制的甲状腺性疾病者，血流动力学不稳定；③合并有Ⅱ度以上房室传导阻滞；④血钾、镁异常；⑤严重肝、肾功能不全者；⑥妊娠和哺乳期妇女；⑦过敏者。

1.5 文献质量评价所有研究质量的评价由两名参与者独立完成，并交叉核对，对存在分歧的文献进行讨论或向第3位研究者询问。按照Coehrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[6]，将收集到的文献评为A、B、C三级，见表1。

1.6 资料提取和分析阅读文献，提取以下内容：①研究者相关信息；②样本量、抽样及分组情况；③实验观察时间；④干预措施、进行治疗的具体方式，见表2。

表1 纳入研究的质量评估

2 结果

2.1 文献检索结果初步检出相关文献共计317篇，其中英文308篇，中文9篇。剔除重复和交叉发表的文献，经查阅标题和摘要后排除不符合研究目的文章306篇；经阅读全文，据纳入、排除标准再次剔除文章3篇，纳入符合标准的RCT文章8篇，其中中文3篇，英文5篇。采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件对资料进行Meta分析，对研究中的总转复成功率、房颤转复率、房扑转复率、总心律失常发生率、TDP发生率等各结局指标进行r检验。首先进行异质性检验，若无异质性，采用固定效应模型，若有异质性，则采用95%CI；做漏斗图判断是否发生偏倚，随后计算OR，P＜0.05为差异有统计学意义，见图1。

2.2 转复房颤/房扑疗效分析共纳入8[7-14]篇文献。1 374例患者，结果显示伊布利特联合硫酸镁的转复率为71%，单独使用伊布利特为60%，其差异有统计学意义(OR=1.68，95%CI 1.34～2.12，P＜0.05)，漏斗图基本对称，未见明显偏倚，研究间不存在异质性(chi2= 5.71，P=0.57，I2=0%)，故采用固定效应模型合并分析，组间比较差异有统计学意义，见图2、图3。

图1 文献筛查流程图

图3 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组房颤/房扑总转复率的漏斗图

2.3 转复房颤疗效分析共纳入3[20，26，28]篇文献、294例患者。结果显示伊布利特联合硫酸镁的转复率为57%，单独使用伊布利特为55%，其差异无统计学意义(OR=1.05，95%CI 0.42～2.63，P＞0.05)。研究间存在异质性(chi2=4.48，P=0.11，I2=55%)，故采用随机效应模型合并分析，组间比较无统计学意义，见图4。

2.4 转复房扑疗效分析共纳入3[11-13]篇文献、294例患者，结果显示伊布利特联合硫酸镁的转复率为79%，单独使用伊布利特为64%，其差异有统计学意义(OR=2.15，95%CI 1.06～4.33，P＜0.05)，研究间不存在异质性(chi2=0.15，P=0.93，I2=0%)，故采用固定效应模型合并分析，组间比较差异有统计学意义，见图5。

2.5 药物复律过程中TDP的发生率共纳入4[10，12-14]篇文献，898例患者。结果显示伊布利特联合硫酸镁的转复率为0%，单独使用伊布利特为0.3%，其差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI 0.07～0.68，P＜0.05)，研究间不存在异质性(chi2=4.47，P=0.21，I2= 33%)，故采用固定效应模型合并分析，组间比较差异有统计学意义，见图6。

2.6 药物发生心律失常的分析共纳入6[9-11，12-14]篇文献，1 283例患者。结果显示伊布利特联合硫酸镁的转复率为4.3%，单独使用伊布利特为8.5%，其差异有统计学意义(OR=0.43，95%CI 0.26～0.72，P＜0.05)，漏斗图基本对称，未见明显偏倚，研究间不存在异质性(chi2= 7.83，P=0.17，I2=36%)，故采用固定效应模型合并分析，组间比较差异有统计意义，见图7、8。

图4 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组房颤转复率的森林图

图5 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组房扑转复率的森林图

图6 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组转复过程中TDP发生率的森林图

图7 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组转复过程中心律失常发生率的森林图

图8 以伊布利特为实验组、伊布利特联合硫酸镁治疗为对照组转复过程中心律失常发生率的漏斗图

3 讨论

房颤/房扑病因主要有高血压、高心病、风心病、冠心病、过度饮酒、甲亢等，近年来发病率有不断上升的趋势[16-17]，随着年龄不断增长，房颤/房扑的发病率将会明显增加[18]。房颤与死亡率增加、中风、栓塞等有重要关联，明显增加了社会人口的致死率和致残率。现阶段用于转复房颤/房扑尤其是迅速转复的药物尚较少，胺碘酮是一种应用广泛、非常有效的转复房颤/房扑的Ⅲ类抗心率失常药物，但长期应用可发生肺纤维化、甲状腺功能异常、眼部受损、肝损害等副作用。而伊布利特也是近些年新发现的一种安全、有效的抗心律失常药物，尤其对近期发作的房颤/房扑能迅速转复。早在2003年ACC/AHA/ESC心律失常治疗指南中就指出伊布利特可作为转复心房扑动急性期的药物(Ⅱa/A)[19]。而在2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南中进一步肯定和提高了伊布利特作为转复房颤的一线药物(I/A)[20]。在2011年ACCF/AHA/HRS心房颤动治疗指南中伊布利特仍旧被归类为I/A类药物于房颤的药物转复[21]，近些年伊布利特逐渐被应用于临床，但在临床使用过程中仍出现一些致命性的心律失常，国外部分研究表明联合使用硫酸镁可在提高其转复率的基础上减少部分不良事件的发生。

伊布利特作为第Ⅲ类抗心律失常药于1995年12月应用于临床，2007年11月在中国正式应用于临床。许多国外临床研究表明相对于普罗帕酮、倍他乐克等抗心律失常药物其转复成功率高出数倍。其主要机理是增加动作电位时程，因此被定义为Ⅲ类抗心律失常药物。通过抑制复极过程中钾离子外流，促进平台期钠离子缓慢内流，同时促进平台期钙离子缓慢内流[22]，进而使动作电位时限、QT间期以及有效不应期得以延长。延长折返时间，进而使房颤难以维持而转复为窦率，其为伊布利特治疗房颤/房扑的主要电生理机制[23-24]。与其他三类抗心律失常药物相比，伊布利特可在不改变传导速度情况下延长心房有效不应期，从而使QT间期成为伊布利特的潜在的风险，其常见的不良反应包括频发室性早搏、非持续性单形性室性心动过速，一般情况下不需特殊处理，但一旦发生尖端扭转性心律失常等严重并发症，可发生致命的危险。而镁可抑制钾外流，该电生理特征可能为镁治疗房颤有效的机制之一。在多项临床试验中镁剂被认为具有抗心律失常的作用，因其可延迟心房传导，延长心肌细胞的有效不应期[25-26]。一项荟萃分析数据显示，在急性房颤的治疗中静脉注射镁是一种安全有效的方案[15]。故有人认为镁离子能通过阻断延迟整流钾电流(Ikr)，伊布利特和硫酸镁可能互相促进提高钾离子内流，进而提高其转复率。同时机体处于高镁状态时可抑制钙通道，可抑制L型钙通道减少钙内流或直接抑制细胞内钙离子活性，防止QT间期延长，这一电生理特性可能与镁可减少其他抗心律失常药物引起室性心律失常有关。国外回顾性分析报道，预防性应用硫酸镁使伊布利特转复房扑、房颤的疗效增加19%，并显著减少需要电复律的比率[11]。Caron等[10]报道，大剂量硫酸镁预防性应用(总量10 g)显著提高伊布利特转复率，显著降低室性心律失常(包括持续性及非持续性室速、Tdp)的发生。国外多项临床试验就此进行过研究，但国内就此方面的研究仍不多，对临床没有较好的指导意义。通过本评价证实，伊布利特联合硫酸镁组转复房扑/房颤及房扑和房颤的总有效率明显高于单独使用伊布利特组，伊布利特联合硫酸镁组总心律失常发生率和TDP发生率较对照组明显降低，说明硫酸镁可明显提高伊布利特房扑/房颤的转复率，有效的避免伊布利特导致的心律失常的发生。

本研究的不足之处是纳入研究的研究对象存在种族差异，给药剂量、给药时间、给药顺序、观察时间仍存在一定差异，同时纳入对象的基线也存在一定差异，以上均可造成各类偏倚。另外国内研究文献对盲法、随机方法和意向性治疗的分析不够重视，导致文献的质量不高，同时考虑可能存在一些文献的漏检，故得出的结果可供参考。

[1]周自强,胡大一,陈捷,等.中国心房颤动现状的流行病学研究[J].中华内科杂志,2004,43(7):491-494.

[2]Wann LS,Curtis AB,Ellenbogen KA,et al.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the managernerit of pationts Wim Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran)[J].Circulation,2011,123(10):1144-1150.

[3]Cropp JS,Antal EG,Talbert RL.Ibutilide:A new classⅢantiarrythmic agent[J].Pharmacotherapy,1997,17:1-9.

[4]Vanderlugt JT,Mattioni T,Denker S,et al.Efficacy and safety of ibutilide fumarate for the conversion of atrial arrhythmias after cardiac surgery[J].Circulation,1999,100(4):369-375.

[5]Caron MF,Kluger J,Tsikouris JP,et al.The effects of intravenous magnesium sulfate on the QT interval in patients receiving ibutilide [J].Pharmacotherapy,2003,23(3):296-300.

[6]杨志波,张文娟.针灸治疗疹的系统评价[J].国际中医药杂志, 2010,32(3):250-251.

[7]Steinwender C,Hönig S,Kypta A,et al.Pre-injection of magnesium sulfate enhances the efficacy of ibutilide for the conversion of typical but not of atypical persistent atrial flutter[J].International Journal of Cardiology,2010,14(3):260-265.

[8]Kalus A,Spencer AP,Tsikouris JP,et a1.Impact of prophylactic iv Magnesium on the efficaey of ibutilide for conversion of atrial fibrillation/flutter:The treatment with ibutilide and magnesium evaluation (TIME)[J].Am J He Mth Sys Pharm,2003,60:2308-2312.

[9]Patsilinakos S,Christou A,Kafkas N,et al.Effect of high doses of magnesium on converting ibutilide to a safe and more effective agent [J].Am J Cardiol,2010,106(5):673-676.

[10]Caron MF,Kluger J,Tsikouris JP,et al.The effects of intravenous magnesium sulfate on the QT interval in patients receiving ibutilide [J].Phannacotherapy,2003,23(3):296-300.

[11]Tercius AJ,Kluger J,Coleman CI,et a1.Intravenous magnesium sulfate enhances the ability of intravenous ibutilide to successfully convert atrial fibrillation or flutter[J].Pacing Clin Eleetrophysiol,2007, 30:1331-1335.

[12]吕薇,牛铁生,曹乾.硫酸镁对伊布利特转复心房颤动/心房扑动疗效的影响[J].中国新药与临床杂志,2013,3(32):208-211.

[13]卢厚新,伊布利特联合硫酸镁治疗房扑房颤观察[J].世界最新医学信息文摘,2013,(14):1671-3141.

[14]俞晓军,赵菁,袁国裕,等,预防性应用硫酸镁在伊布利特转复房扑/房颤中作用的临床研究[A].《中华急诊医学杂志》第十二届组稿会暨第五届急诊医学青年论坛论文汇编[C].2013,9:12-16.

[15]Stambler BS,Wood MA,Ellenbogen KA.Antiarrhythmic actions of intravenous ibutilide coysiological determinants of enhanced conversion efficacy[J].Circulation,1997,96(12):4298-4306.

[16]Kirchhof P,Auricchio A,Bax I,et al.Outcome parameters for trials in atrial fibrillation:executive summary[J].Eur Heart,2007,28(22): 2803-2817.

[17]Miyasaka Y,Barnes M,Gersh B,et al.Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County,Minnesota,1980 to 2000,and implications on the projections for future prevalence[J].Circulation, 2006,114(2):119-125.

[18]Heeringa J,van der Kuip D,Hofman A,et al.Prevalence,incidence and lifetime risk of atrial fibrillation:the Rotterdam study[J].Eur Heart,2006,27(8):949-953.

[19]Blomstr6m-Lundqvist C,Scheinman MM,Aliot EM,et al.ACC/ AHA/ESC guidelines for the management ofpatients with supraven-tricular arrhythmias—executive summary.a reportof the Americancoflege of cardiology/Americanheart association task force on practice guidelines and the European society of cardiology committee for practice guidelines(writing commiUee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias)developed in collaboration with NASPE-Heart Rhythm Society[J].Am J Cardiol,2003,42(8):1493-1531.

[20]Fuster V,Ryd6n LE,Cannom DS,et al.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients WithAtrial Fibrillation)[J].Eur Heart,2006,27(16):1979-2030.

[21]Fuster V,Ryd6n LE,Cannom DS,et al.2011ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guide lines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and Society[J].Am J Cardiol,2011,57(11):101-198.

[22]Onalan O,Crystal E,Daoulah A,et al.Meta-analysis of magnesium therapy for the acute management of rapid atrial fibrillation[J].Am J Cardiol,2007,99:1726-1732.

[23]Yang T,Snyders DJ,Roden DM.Ibutilide,a methanesulfonanilide antiarrhythmic,is a potent blocker of the rapidly activating delayed rectifier K+current(IKr)in AT-1 cells.Concentration-,time-,voltage-, and use-dependent effects[J].Circulation,1995,91:1799-1806.

[24]Slavik RS,Tisdale JE,Borzak S.Pharmacologic conversion of atrial fibrillation:a systematic review of available evidence[J].Prog Cardiovasc Dis,2001,44(2):121-152.

[25]Ellenogen KA,Clemo HF,Stambler BS,et al.Efficacy of ibutilide for tebrmination of atrial fibrillation and flutter[J].Am J Cardiol, 1996,78(8A):42-45.

[28]Naccarelli GV,Lee KS,Gibson JK,et al.Electrophysiology and pharmacology of ibutilide[J].Am J Cardiol,1996,7(8A):12-16.

R541.7+5

A

1003—6350（2016）01—0148—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.054

2015-07-04)

王坤。E-mail：lzc309189685@163.com