痛风发病机制及药物治疗最新研究进展

刘秀婵(综述)，白人骁(审校)

(天津医院感染免疫风湿科，天津 300211)



·综述·

痛风发病机制及药物治疗最新研究进展

刘秀婵(综述)，白人骁(审校)

(天津医院感染免疫风湿科，天津 300211)

痛风；代谢；药物治疗；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.031

痛风是由于嘌呤类物质在体内长期代谢障碍及紊乱，导致血液中其代谢终产物尿酸浓度持续增高，超饱和后形成的小针尖状单钠尿酸盐结晶沉积在关节、肾脏、软骨等处，引起软组织损伤的一类严重代谢相关性疾病[1]。尿酸盐结晶的临床表现为痛风石、急性痛风性关节炎、痛风性肾病等，严重时可能会出现关节损毁、致残和肾功能不全等。高尿酸血症是引起痛风的重要生化基础以及最危险的因素，其发病率存在地区差异，就国内而言，北京市东部地区患病率为3.2%，成都地区患病率为20.14%，而石家庄地区患病率为5.3%[2-4]。有研究表明5%～12%的高尿酸血症患者因为长期不愈最终发展为痛风[5]。目前痛风还不能够根治，痛风及其并发症如高血脂、高血压、糖尿病、性功能退化、动脉粥样硬化等疾病给患者带来巨大的痛苦，严重威胁着人类的生命健康[6]。因此，痛风的发病机制以及中西药物治疗越来越引起国内外学者的高度关注。现就痛风的发病机制和其药物治疗在近几年的研究进展综述如下。

1　高尿酸血症和痛风的发病机制

1.1尿酸代谢与痛风尿酸是嘌呤物质在人体内的最终代谢产物，人体内尿酸的浓度过高是引起高尿酸血症的原因，尿酸合成太多和经肾排泄过少都可造成血液尿酸浓度高，人体内尿酸约有70%是通过肾脏排出的，剩余部分通过肠腔分解成二氧化碳、氨气等小分子物质。其中尿酸经肾排泄量不足是引发痛风的主要原因，占患者总数的80%～85%[7]。当血尿酸长期增高超过了标准值，在血液中达到饱和浓度，尿酸就以钠盐的形式存在，形成尿酸盐结晶并沉积在关节滑膜、软骨等组织中，而尿酸盐结晶具有白细胞趋化特性，其在软组织中会被白细胞和上皮细胞识别和吞噬，释放出水解酶，引起白细胞破坏，产生滑膜血管扩张等多种组织非特异性炎性反应，最终导致痛风。

人体内尿酸的产生主要有2种途径：一个是通过富含核蛋白等食物的摄入(外源性)，占人体内尿酸总量的20%；另一个是通过自身核酸的氧化分解(内源性)，占总量的80%[8]。嘌呤核苷酸在体内的合成包括从头合成和补救合成2种途径，不论是合成途径还是分解代谢的异常都可以使体内血尿酸浓度增高。嘌呤代谢速度受到多种底物对酶负反馈调节，包括次黄嘌呤核苷酸、5-磷酸-1-焦磷酸、腺嘌呤核苷酸、谷氨酰胺、鸟嘌呤核苷酸。嘌呤代谢过程中某些酶基因缺失或者突变导致酶活性改变能使血尿酸升高。其中包括：①磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase1,PRPS1)活性过高，PRPS1的超活性可促进磷酸核糖焦磷酸与嘌呤核苷酸的过量合成，间接引起人体内的尿酸合成过多；②次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthinephosphoribosyltransferase1,HPRT1)活性缺乏或者降低，HPRT1为细胞质酶，是嘌呤代谢中补救合成途径的关键酶，催化次黄嘌呤和鸟嘌呤合成次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，当其活性缺失或降低时，2种物质不能转化为核酸，从而导致尿酸增加，有研究发现HPRT1功能缺陷导致过剩嘌呤分解成尿酸排出细胞外是血尿酸升高的重要原因[9]；③磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶活性过高；④肌腺苷酸脱氨酶活性缺失也可导致体内尿酸浓度增加；⑤黄嘌呤氧化酶活性变异；⑥葡萄糖-6-磷酸酶对维持人体内正常血糖浓度起到重要作用，其活性的缺乏不能使6-磷酸葡萄糖转化成葡萄糖，从而进入到旁路代谢，导致5′-磷酸核糖浓度增大，5′-磷酸核糖是合成磷酸核糖焦磷酸的基质，因此导致嘌呤合成增加。

1.2痛风的分类根据发病原因，痛风可分为原发性和继发性2种。通常所称的痛风都是指原发性痛风。

1.2.1原发性痛风大多数的学者认为原发性痛风与遗传基础密切相关[10]，目前全基因组关联分析检出多个高尿酸血症及痛风的易感基因，其中SLC2A9、SLC22A11、SLC22A12过度表达会加强尿酸重吸收，ABCG2、SLC17A1及SLX17A3基因功能缺陷型变异会降低肾脏和肠道对尿酸的排泄量。近年来研究发现，核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-bindingotigomerizationdomin-likereceptorprotein3,NALP3)炎性体活化可促进白细胞介素(interleukin，IL)1β释放，引起痛风炎症反应，尿酸盐结晶可使内质网中Ca2+释放和胞外Ca2+内流，致胞内Ca2+浓度升高，从而活化NALP3炎性体，介导炎症反应[11]。另外，肥胖、高嘌呤饮食及酒精均与高尿酸血症和痛风相关。Hamajima等[12]研究发现，摄取酒精时LRP2基因可能会激活肝脏嘌呤或减少肾脏尿酸排泄。

1.2.2继发性痛风继发性痛风是其他疾病的病程中发生或是用药的结果，利尿药是目前人类继发性高尿酸血症的最重要原因之一，利尿药引起血容量不足，导致尿酸盐滤过减少及肾小管重吸收增多，这类药物还包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、环孢素等。引起继发性高尿酸血症的疾病主要有糖尿病酮症酸中毒、酒精性酮症及任何原因引起的乳酸酸中毒、慢性铅中毒、甲状旁腺功能减退症等。

2　高尿酸血症和痛风的治疗药物研发现状

2.1急性痛风的治疗急性痛风发病后24h内应给予药物治疗。急性痛风性关节炎发作是由于尿酸浓度过高，在血液中呈饱和状态，致使尿酸钠微晶体在软骨、滑膜及周围组织沉积，刺激细胞膜释放出花生四烯酸， 经环氧化酶氧化成致炎代谢产物，引起的非特异性炎症反应。非甾类抗炎药(Non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物。

2.1.1秋水仙碱秋水仙碱是从百合科植物秋水仙的种子和球茎的提取出的一种生物碱[13]，能够抑制纺锤体的形成，从而阻碍有丝分裂过程，可以减弱白细胞在关节等部位的趋化作用，抑制其吞噬尿酸盐结晶，减少或终止炎症介质的释放，从而发挥抗炎作用，迅速终止大多数急性痛风发作，由于该药有效剂量与中毒剂量相差甚小，很容易使患者产生不良反应，常见的有恶心、呕吐、腹痛，甚至出现肝脏和神经系统毒性，因此在临床上在用药时要根据患者身体素质决定用量以免引发严重毒性反应。2012美国风湿病协会(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)痛风指南[14]推荐的口服秋水仙碱方法：在痛风发作36h内开始使用，如果使用的是1.2mg/片制剂，则开始负荷剂量为1.2mg，lh后服用0.6mg，12h后按照0.6mg，1～2次/d服用；对于1mg/片制剂，开始负荷剂量为1.0mg，1h后服用0.5mg，12h后最多可用到0.5mg，3次/d；在临床应用中须根据患者具体病情酌情改变用法用量。

2.1.2NSAIDsNSAIDs是治疗急性痛风关节炎的首选药物，可以有效缓解90%患者的疼痛，5～7d后症状缓解。这类药物主要通过抑制环氧化酶的活性而发挥抗炎作用。传统NSAIDs如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬等，能够在短期内有效地治疗急性痛风引起的炎症反应起到镇痛效果，并且可以有效地防止关节等组织水肿。但其可引起肠胃道穿孔、肾脏损伤等多种不良反应，选择性NSAIDs如环氧化酶2抑制剂使胃肠道不良反应降低了50%，而临床疗效不亚于非选择性NSAIDs。因此，在传统NSAIDs不耐受或有禁忌时，可使用环氧化酶抑制剂，如塞来昔布、美洛昔康、依托考昔等。在NSAIDs选择上，美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)已批准急性痛风是依托考昔的适应证。

2.1.3糖皮质激素是一组类固醇药物，是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素，抗炎作用很强，如甲泼尼龙。但其并非是治疗高尿酸血症及痛风的常用药，治疗严重急性痛风发作伴有全身性症状效果明显，也可用于在关节腔内注射进行治疗。这类药物可以与秋水仙碱或NSAIDs合用治疗效果较好。但容易引起肾脏疾病、胃肠道疾病和出血、皮肤炎症、高血压、糖尿病、骨质疏松等并发症，撤药后易复发，出现停药反应，不宜长时间使用。2012ACR痛风治疗指南[14]推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状，1～2个大关节受累者可予关节腔内注射，多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松，不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙；糖皮质激素推荐的剂量为泼尼松0.5mg/kg，连续用药5～10d停药，或者0.5mg/kg开始，用药2～5d，7～10d内逐渐减量停药。

2.1.4IL-1抑制剂尿酸钠晶体被人体内免疫执行细胞所带有的识别受体识别，启动固有免疫，经胞内一系列的信号转导，最终激活IL-1的释放，诱导炎症作用。IL-1受体拮抗剂就是针对急性痛风的新型高效抗炎药物。IL-1抑制剂如阿那白滞素、人抗IL-1β单克隆抗体和利纳西普已经在急性痛风患者中进行研究，并对痛风的急性发作有良好的治疗作用。Schlesinger[15]通过对痛风患者皮下注射150mg人抗IL-1β单克隆抗体发现，用药后可迅速减轻急性痛风患者的关节肿痛症状。此类药物尤其适用于对传统抗痛风药不能耐受的患者，但其药物成本较高，用药方式有限，所以在临床上的使用受到局限。

2.1.5氨基葡萄糖大量医学研究表明，氨基葡萄糖可以帮助修复和维护结缔组织，并能刺激软骨细胞的生长。所以经常用于骨性关节炎的辅助治疗，并且具有镇痛消炎作用，该药消炎作用与非甾体类相似[16]，且该药耐受性较好，它能减轻痛风等引起的关节炎、关节肿胀等症状，明显改善关节的功能，并且无胃出血等不良反应，减轻了患者病症和痛苦。

2.2间歇期和慢性痛风的治疗急性痛风性关节炎反复发作，可逐渐出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石、肾功能不全，为了降低痛风急性发作频率，加速痛风石溶解，延缓肾功能不全的进程，改善合并心力衰竭患者的预后，在间歇期和慢性痛风阶段遵循尿酸“持续达标”治疗的原则，“达标”即达到血尿酸控制标准，降尿酸治疗应使血尿酸水平至少应降至357μmol/L以下，一般应<297.5μmol/L。或者说对所有痛风患者降尿酸目标是血尿酸<357μmol/L。但对于有痛风石的患者，应该降至297.5μmol/L以下[17]。目前降尿酸药物主要包括三类：第一类是促进尿酸排泄的药物，第二类是抑制尿酸生成的药物，第三类是促进尿酸分解的药物。

2.2.1促进尿酸排泄药物主要分为两类药物。一类药物主要靠抑制肾小管对尿酸的重吸收，增强各种参与尿酸排泄的转运体和蛋白的活性，从而增加尿酸的排泄量，间接达到降低血液中尿酸浓度的目的；常见的包括丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等，主要适用于每日尿酸排泄量相对不多并且肾功能正常的患者，这类药物最大缺点是容易产生尿酸盐结晶沉积在尿路当中，对肾脏造成不同程度的损伤，肾功能不全者禁服用。另一类药物是碱性药物(碳酸氢钠)，通过提高尿液的pH值来增加尿酸的溶解度，从而使尿酸排出；不足之处同样是引起尿酸盐结晶在尿路沉积，造成肾功能损害，故在服用时要多饮水、适当碱化尿液并定期检查肾功能。

另外，氯沙坦是能降尿酸兼具降血压的药物，属于非肽类血管紧张素受体拮抗剂，其原理是通过阻断尿酸在肾脏中的重吸收，主要是降低尿酸在近曲小管的二次吸收，从而使促进尿酸排泄，达到降尿酸的目的。

最近国际上研发出一种新的药物lesinurad用于治疗痛风[18]，其机制是通过抑制尿酸盐转运蛋白1的活性从而促进尿酸的排泄降低尿酸含量。目前最新的临床研究结果显示lesinurad和非布司他联用与非布司他单药相比，血尿酸达标率显著升高且耐受性好，在临床上有很好的应用前景[19]。

2.2.2抑制尿酸生成药抑制尿酸生成药物主要为别嘌呤醇及非布索坦。别嘌呤醇是目前应用范围最广的降尿酸药，其基本药理是通过竞争性拮抗黄嘌呤氧化酶的活性，使黄嘌呤、次黄嘌呤不能代谢为尿酸，因此限制尿酸的合成，从而降低血浆中尿酸的浓度。适用于尿酸生成过多、促尿酸排泄药物无效以及不适宜用排尿酸药物等情况。但是大约有2%的患者出现对别嘌呤过敏的现象，如发热、皮肤出疹以及瘙痒等，引起的别嘌呤醇过敏综合征对患者是致命的，在临床上需密切观察[20]。特别注意的是在痛风急性期不能使用别嘌醇来抑制尿酸生成，其不仅没有抗炎镇痛的作用，还会使软组织中尿酸结晶迅速减少和尿酸浓度下降过快，导致关节内形成不溶性结晶，引起痛风性关节炎急性发作[21]。

非布索坦是目前国际上最新研制的一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其原理同样是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来抑制尿酸生成。因为该药无嘌呤样核心结构，其对黄嘌呤氧化酶的抑制作用较别嘌呤醇更具有特异性，从而治疗效果优于别嘌呤醇。该药是通过肝脏进行代谢，对肾脏不良反应很小，因此对轻度至中度肾功能不全患者安全有效。该药不良反应主要是引起轻微的腹泻、头痛、肌肉骨骼系统以及关节等症状。

2.2.3促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶可将嘌呤代谢产生的尿酸迅速氧化成易溶于水的尿囊素，不再被肾小管吸收而排泄，人类缺乏尿酸氧化酶[22]，通过在人体中增加尿酸氧化酶，可将体内尿酸代谢为水溶性的尿囊素排出体外达到减少尿酸的浓度。尿酸氧化酶能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者。目前非重组尿酸酶耐受性差，可引起全身性荨麻疹样发痒等过敏反应，2010年美国FDA批准了一种高聚合的重组尿酸氧化酶普瑞凯希，经过临床试验研究证实其安全且疗效好，因价钱昂贵，应用范围受到很大限制。

2.3中药及天然产物痛风从传统中医上讲属于“脚气”、“癖证”、“历节病”的范畴[23]。与西医从分子细胞水平等多方面研究针对痛风的药物疗效及作用机制不同，我国中医对于高尿酸血症、痛风的临床治疗积累了非常丰富的经验，具有药效确切、方法多样、不良反应小等优势，所以近年来中草药及天然药物中治疗痛风药物受到越来越多学者的关注和研究。一些中药可以通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性发挥作用，如肉桂细枝甲醇提取物、野菊花、泽兰、芹菜素等均有降尿酸作用。黄丽贞等[24]通过动物试验发现，复方威茯颗粒具有明显的抗炎镇痛及抗痛风作用。

3　结　　语

近几年来，随着国内外研究者对于痛风发病分子机制的深入研究，也不断研发出新的治疗药物，给痛风患者带来福音。但由于药物治疗的不及时或合理性不够，仍有一部分急性痛风转为难治性痛风。大量临床用药观察表明，目前治疗痛风药物均具有比较好的疗效，但均存在不同程度的不良反应，所以寻找新型的、不良反应小、能从源头上遏制痛风发生的药物已经成为目前研究的焦点。随着人类生活物质水平不断提高及各种因素的影响，痛风发病率持续上升，发病年龄出现低龄化，故要重视与痛风发病相关的危险因素如肥胖、饮酒过量、吸烟、高血压以及遗传因素等，应将改善生活方式和研究痛风发病机制及治疗药物结合起来，才能更加有效地降低痛风的发病率，从而维护大众的生命健康。

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(本文编辑：许卓文)

2016-05-18；

2016-09-04

刘秀婵(1980-)，女，天津人，天津医院主治医师，医学硕士，从事免疫风湿疾病诊治研究。

R589.7

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1007-3205(2016)09-1108-05