纤维细胞在纤维化疾病中的作用

郭文轩，王　菲(综述)，常　露，朱振东*(审校)

(1.西安交通大学继续教育学院2014级临床医学班，陕西 西安 710049；2.河北医科大学临床学院图书馆，河北 石家庄 050031；3.昆明理工大学研究生学院，云南 昆明 650504;4.云南省第一人民医院，昆明理工大学附属医院干部保健科，云南 昆明 650034)



·综述·

纤维细胞在纤维化疾病中的作用

郭文轩1，王菲2(综述)，常露3,4，朱振东3,4*(审校)

(1.西安交通大学继续教育学院2014级临床医学班，陕西 西安 710049；2.河北医科大学临床学院图书馆，河北 石家庄 050031；3.昆明理工大学研究生学院，云南 昆明 650504;4.云南省第一人民医院，昆明理工大学附属医院干部保健科，云南 昆明 650034)

纤维化；成纤维细胞；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.030

纤维化是组织损伤和炎症造成的一系列反应的最终结果。病理性纤维化会导致永久性瘢痕形成，并损害器官功能。纤维化可发生在多种器官或组织中，如肝脏、肾脏、肺脏、心脏、胰腺、眼球、皮肤、关节等，是许多疾病的发病基础。纤维细胞拥有成纤维细胞[Ⅰ型胶原蛋白(collagentypeⅠ,ColⅠ)，纤维连接蛋白和波形蛋白的表达]和造血细胞[白细胞分化抗原45(clusterofdifferentiation45,CD45),CD34,主要组织相容性复合体Ⅱ(majorhistocompatibilitycomplexⅡ,MHCⅡ)CD11b,Gr1,Ly6c,CD54,CD80,CD86,CC类趋化因子受体2(CC-chemokinereceptor2,CCR2),CCR1,CCR7和CCR5]的双重特征，且能够分泌促进细胞外基质沉积的生长因子。在生理条件下，纤维细胞主要定位于骨髓(包含0.1%的单核细胞)之中，发生纤维损伤后快速增殖，接着从骨髓中进入血液并迁移至受损器官或组织。在纤维化部位，受到刺激的纤维细胞会分化为成纤维细胞或肌成纤维细胞，分泌细胞外基质和胶原纤维，参与皮肤、胰腺、心脏、肺、肾和肝脏等器官纤维化的发病过程[1]。近年来，有关纤维细胞在器官或组织纤维化中的作用越发引起关注。现就相关研究综述如下。

1　纤维细胞与肺纤维化

1.1肺纤维化肺纤维化疾病是与弥漫性实质性肺疾病相关的一种疾病。肺纤维化疾病发生的原因很多，如吸入无机粉尘而引起的病理学反应、非本质的过敏性肺泡炎或超敏性局限性肺炎、间质性肺疾病、药物/辐射引起的肺纤维化反应等。但依旧有许多肺纤维化疾病原因、机制不明(如结节病)，需要专家、肺内科医生、放射线学者和病理学家的共同努力[2]。

特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是常见的弥漫性实质性肺疾病，纤维组织的快速增殖导致进行性加重的严重呼吸困难和高病死率。

1.2纤维细胞在肺纤维化中的作用IPF的病理特征是各种原因引起的肺泡上皮细胞损伤和非正常组织修复，进一步导致肺部正常组织结构破坏，代之以异常增生的成纤维细胞及肌成纤维细胞，即形成所谓的成纤维细胞灶，这些细胞分泌大量细胞外基质及合成胶原纤维，最终促使肺纤维化的形成。成纤维细胞灶是IPF的重要病理特征，成纤维细胞灶数量的增加是IPF进展和预后不良的重要因素。

循环纤维细胞由转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)诱导迁移至肺部受损部位，分化成为肌成纤维细胞，进而促使肺部纤维化的发生。Luo等[3]的研究发现通过阻断TGF-β信号过度传导，可以减弱肌成纤维细胞的生成以达到抗纤维化的效果。但值得注意的是，TGF-β虽然在促纤维化方面带来负面影响，但对其他系统功能(如恰当的免疫反应)有积极作用。在综合考虑TGF-β的影响后，靶向作用于引起肺纤维化的细胞，发现胶原脯氨酰-4-羟化酶的过度表达是受TGF-β调控的纤维组织增殖的重要机制之一，抑制此酶似乎是阻断IPF患者胶原过度生成和沉积的一个有前景的治疗方法[4]。

2　纤维细胞与肝纤维化

2.1肝纤维化肝纤维化是许多慢性肝疾病的基础，其诱因很多，如化学药品(酒精性肝病和慢性药物中毒)、代谢紊乱(非酒精性脂肪性肝炎、肝豆状核变性和血色素沉着病)、传染性疾病(病毒性肝炎和血吸虫病)和自身免疫(原发性胆汁性硬化病和自身免疫性肝炎)等[5]。若没有得到有效的控制，肝纤维化可能引起肝硬化、肝细胞癌、肝脏衰竭、门脉高压等多种并发症，严重威胁人们的健康和生命安全。

2.2纤维细胞在肝纤维化中的作用肌成纤维细胞(myofibroblasts,MFs)，在正常肝脏中是不存在的，在临床和实验性肝纤维化中，是细胞外基质的主要来源。肝脏肌成纤维细胞是一类异源性细胞群，主要由活化的肝星状细胞(activatedhepaticstellatecells,aHSCs)、肝成纤维细胞(activatedportalfibroblasts,aPFs)和骨髓来源的循环纤维细胞(circulatingfibrocytes,CF)组成。其中aHSCs和aPFs对于形成肝脏常驻MFs的贡献是已被证实的，而纤维细胞在肝纤维化的发病机制中的作用一直备受争议：纤维细胞是作为肝脏MFs的重要来源还是主要介导慢性肝损伤反应中其与相邻细胞之间的信号传递[6]。

Xu等[7]研究发现，虽然纤维细胞在由胆汁淤积或中毒引起的肝损伤并导致肝纤维化过程中，并不是ColⅠ沉积的主要来源，所占比例不如肝纤维化过程中其他产生胶原蛋白的细胞(如aHSCs或MFs多，但是在遗传缺陷引起的肝纤维化小鼠实验中结果却不是这样。在另一个由多药耐药基因(Mdr2-/-，Abcd4-/-小鼠)的遗传信息导致硬化性胆管炎的胆汁淤积肝脏疾病模型中，骨髓来源的纤维细胞、肝门成纤维细胞和肝星状细胞被证明参与了Abcd4-/-小鼠的肝纤维化。Abcd4-/-缺乏导致大量纤维细胞迁移至肝脏，这表明在这些小鼠的肝纤维化过程中纤维细胞可能占据重要比例，发挥着重要作用。

3　纤维细胞与心肌纤维化

3.1心肌纤维化心肌纤维化的特征是心肌层上细胞外基质的网状沉积，在许多心脏病理生理条件下，造成心脏收缩和心脏舒张机能障碍。引发心肌纤维化的原因很多，高血压或主动脉瓣狭窄引起的压力超负荷可以造成大范围心肌纤维化，瓣膜反流性病变引起的容量过度负荷也能引起心肌纤维化。心肌纤维化过程中有多种细胞参与，如单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、血管细胞和心肌细胞等，而功能活跃的肌成纤维细胞被认为是心肌纤维化过程中主要效应细胞[8]。

在缺血性心肌病、血管重建术后内皮增生和动脉粥样硬化中发现纤维细胞是与不利的心室重塑相关的重要因子。纤维化在心脏瓣膜黏液瘤和移植血管病变中同样很重要。

3.2纤维细胞在心肌纤维化中的作用Kong等[9]首先采用免疫组织化学方法比较了黏液瘤样变性脱落的二尖瓣与尸体解剖得来的正常二尖瓣，发现黏液瘤样变性的二尖瓣可同时表达波形蛋白和α平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)，并且具有活化的肌成纤维细胞的特征。此外，研究者还将黏液瘤样变性的二尖瓣和正常心脏瓣膜上的基质细胞进行比较，发现前者上的基质细胞不仅出现数量上的增长，同时出现增生，检测发现CD34+，细胞形状上有多级突起，与纤维细胞一致。这些数据表明，纤维细胞在心脏瓣膜黏液瘤中发挥了重要作用，纤维细胞可能通过分化成功能活跃的肌成纤维细胞，刺激黏液瘤变性的二尖瓣上的基质细胞增殖，促使纤维化的发生。

4　纤维细胞与肾脏纤维化

4.1肾脏纤维化肾脏纤维化是指肾脏的固有细胞在创伤、免疫反应、炎症和血液循环障碍等致病因子的作用下受损，胶原蛋白大量沉积并逐步取代正常的肾脏结构，引起小管间质纤维化和肾小球硬化，最终导致肾脏功能部分或完全丧失的过程。

各种慢性肾脏疾病走向终末期肾病的共同通路便是肾脏纤维化[10]，目前的研究暗示肾脏纤维化的机制可能与与肾小管上皮间充质转化、慢性缺氧、血管活性物质和细胞因子的参与、炎症细胞的浸润等密切相关。此外也有研究显示，纤维细胞在肾脏纤维化过程中发挥了重要作用[11]。

4.2纤维细胞在肾纤维化中的作用Reich等[12]认为有2种可能导致纤维细胞积聚在肾脏受伤组织，从而促成肾脏纤维化。一种是肾脏组织损伤导致大量白细胞汇集，包括单核细胞和T细胞，接着分化成纤维细胞；另一种是表达ColⅠ的与前者有区别的纤维细胞转移至病变肾脏。于是进行了2项实验，结果显示：第一，对小鼠实行单侧输尿管梗阻后，梗阻的肾脏中纤维细胞数量迅速上升，单核细胞向纤维细胞转化需要10d的时间，而在梗阻的肾脏中3d就发现了纤维细胞的存在；第二，用抗(纤维细胞标记物)CCR2的抗体MC-21治疗的小鼠，其外周血、肾脏和脾中的单核细胞明显耗尽，然而纤维细胞在肾脏和脾脏中的数量却没有减少，或者降低肾脏纤维化的程度。这些发现暗示纤维细胞作为产生胶原蛋白的细胞从外周血中迁移至肾脏，而非渗透肾脏的单核细胞转化而成，聚集在肾脏受伤组织，促使肾脏纤维化的发生与发展。

5　纤维细胞与皮肤纤维化

5.1皮肤纤维化皮肤纤维化是指皮肤组织受到持续性损伤之后，结缔组织增多，实质细胞减少，皮肤结构被破坏、功能减退的过程。许多纤维化疾病或纤维化状态(如创伤愈合)均有肥大细胞数目及其脱颗粒增加。伴有肥大细胞数目增加的皮肤纤维化疾病有硬皮病、毒油综合征、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕等。

硬皮病包含系统性硬化症和局限性硬皮病两类，是一种病因不明的自身免疫性风湿性疾病，其特征是结缔组织的病理性重塑。硬皮病常被认为是一种典型的纤维化疾病，但它除了具有器官纤维化的普遍病理特征——瘢痕和纤维化外，还具有血管病变和萎缩性病变的特征[13]。硬皮病最明显的表现是皮肤的病变，但研究发现硬皮病患者的许多脏器都有可能受到影响。

5.2纤维细胞在皮肤纤维化中的作用由于纤维细胞具有促纤维化的特性，能够刺激真皮成纤维细胞的增殖和胶原的产生，因此可以创造有利于组织纤维化发展的局部条件。成纤维细胞是硬皮病患者发生纤维化的关键因素。在正常个体中成纤维细胞可被周围的细胞外基质保护而免受应激损伤，但发生结缔组织疾病时，受损的成纤维细胞不再受到保护，从而导致成纤维细胞和细胞外基质连在一起。当组织受损时，成纤维细胞迁移至损伤部位，在免疫细胞和血细胞释放的生长因子刺激下，分化成与创伤修复相关的MFs[14]。

Stawski等[15]发现在血管紧张素Ⅱ诱导的真皮纤维化小鼠模型中，真皮下的小血管和真皮上硬化的胶原蛋白中CD45/成纤维细胞特异蛋白1(fibroblast-specificprotein1,FSP1)双阳性细胞的数量有所增加；此外，FSP1、单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP1)和基质细胞衍生因子1(stromalcell-derivedfactor-1,SDF1)的mRNA表达显著上升。这些结果暗示由血管紧张素Ⅱ引导的循环纤维细胞参与了真皮纤维化的发生与发展进程。

6　纤维细胞与肠纤维化

6.1肠纤维化肠纤维化是由过量细胞外基质沉积引起的，它是克罗恩病(Crohndisease,CD)并发症中常见但很严重的一种。肠纤维化常常导致肠梗阻、瘘管等严重的并发症，这些可能需要进行外科手术。CD的病理生理特征是在肠壁内发生持续活跃的炎症反应，接着演变成严重的纤维化。超过三分之一的CD患者会发展成为肠狭窄，最终不得不接受外科手术，而70%患者术后仍会复发肠狭窄[16-17]。

6.2纤维细胞在肠纤维化中的作用骨髓来源的CF迁移外渗至肠损伤部位，分化为成纤维细胞/MFs，并参与细胞外基质的生成。这种模式下纤维细胞的迁移和分化可能促进了CD发生纤维性肠狭窄。研究发现，在诱导大鼠大肠炎1周后，CD45+ColⅠ+纤维细胞出现在结肠黏膜下层[18]。CF在受损组织处的募集是在α-SMA+MFs出现之前发生的，提示纤维细胞在结肠炎症部位堆积，分化为MFs并促进切口愈合。在CD中纤维细胞的反应可能被扩大，从而导致细胞外基质沉积的失控和成纤维细胞/MFs的过度产生，最终促使纤维性肠狭窄的形成。

许多介导纤维细胞产生或分化的介质都与CD中纤维化过程相关。TGF-β1通过激活Smad-2/3通路促进纤维细胞分化为MFs。CXCL-12/CXCR-4可在炎症组织募集纤维细胞，且趋化性细胞因子配体12(chemotaxiscytokineligand-12,CXCL-12)和趋化性细胞因子受体4(chemotaxiscytokinereceptor-4,CXCR-4)在发生炎症的肠黏膜中表达上调。促纤维化因子结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在CD和活跃的纤维细胞中过度表达，白细胞介素4(interleukin4,IL-4)和白细胞介素13(interleukin13,IL-13)都能促进纤维细胞分化，且最新证据表明IL-13通路在CD纤维化过程中可能被激活，这些将导致细胞外基质降解的减少和胶原蛋白沉积的加重。而抗纤维化因子干扰素γ(interferon-gamma,IFN-γ)可抑制纤维细胞分化，在CD纤维化肠壁组织中表达缺失。Toll样受体2(toll-likereceptor2,TLR-2)激动剂可抑制纤维细胞分化，TLR-2激活可有效维持结肠的紧密连接以应对压力引起的损伤。因此，许多调节纤维细胞功能的细胞因子、趋化因子和生长因子与CD纤维化过程密切相关[19-20]。由此可以推测，通过调控这些因子可调节CD肠纤维化过程。

综上所述，纤维细胞参与了各种器官或组织纤维化的发病过程，并发挥了重要作用。但纤维化疾病明确的发病机制和抗纤维化治疗方法尚待进一步探讨。目前研究较多的是通过阻断某一信号通路的运行或者某一关键作用因子而阻断纤维化的进程，而这些信号通路(如CXCL12/CXCR4和CCL21/CCR7等)和作用因子(细胞因子、趋化因子和生长因子)都在纤维细胞参与的纤维化发病过程中发挥了作用，但机制尚不明确，这也给研究纤维细胞在纤维化疾病发病机制中的确切作用带来很多困难。但相关研究越来越多，越来越细，相信在不久的将来，纤维化疾病的发病机制必将明确，更多更有效的抗纤维化治疗方法也将不断被发现。

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(本文编辑：赵丽洁)

2015-08-07；

2015-09-02

云南省应用基础研究面上项目(2014FB152);云南省科技厅-昆明医科大学联合专项(2012FB088)

郭文轩(1992-)，男，陕西西安人，西安交通大学继续教育学院2014级临床医学专业本科生，从事临床医学基础研究。

R364.24

A

1007-3205(2016)09-1105-04