脑血管药物洗脱支架与金属裸支架治疗椎动脉狭窄的临床随机对照研究方案

贺迎坤李天晓白卫星朱良付王子亮薛绛宇冯光冯周琴王梅云李立李钊硕赵同源许斌张优田咏梅白岩赵晓娟梁晓东邵秋季常凯涛李桢桢

脑血管药物洗脱支架与金属裸支架治疗椎动脉狭窄的临床随机对照研究方案

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目的：评估新型脑血管药物洗脱支架治疗椎动脉狭窄的安全性和初步疗效。方法： 本研究为上市前Ⅰ～Ⅱ期单中心随机对照研究，计划入组40例椎动脉重度狭窄患者（狭窄度≥70%），按1:1分配到实验组和对照组。实验组使用新型脑血管药物洗脱支架系统（MauroraStent），对照组使用脑血管专用裸金属球扩式支架（Apollo）。主要观察指标是：术后6个月的支架内再狭窄和术后30 d内的手术相关并发症；次要观察指标为：术后12个月内同侧性短暂性脑缺血发作、卒中及死亡情况，以及所有不良事件和严重不良事件发生情况。结果：研究入组开始于2014年9月，到2015年9月40例患者入组完毕，随机分组后随访12个月内的资料，主要包括手术相关并发症、相关性短暂性脑缺血发作、卒中及死亡情况，同时还包括非手术相关性不良事件的发生情况。结论：该试验将为脑血管药物洗脱支架的临床应用提供临床依据，为后期进行Ⅲ期多中心随机对照研究提供参考。注册：世界卫生组织国际临床试验注册平台-中国临床试验注册中心，注册号：ChiCTRIIR-16009115

椎动脉狭窄； 药物洗脱支架； 金属裸支架； 随机对照研究

椎基底动脉导致的卒中约占所有卒中的25%[1]，其中主要的病因为动脉粥样硬化性狭窄[2]。北美后循环的注册登记研究显示超过1/5的症状性患者预后较差[3]。椎动脉重度狭窄患者除了积极的药物治疗外，血管内支架成形治疗成为其重要的治疗手段之一，尤其是在中国[4-6]。但是支架内再狭窄导致卒中成为影响其疗效的一个重要因素，有研究显示金属裸支架再狭窄率高达50%[7]。国内外根据冠脉涂层支架的经验逐渐开始使用冠脉用药物洗脱支架来治疗椎动脉颅内外狭窄患者，以预防支架内再狭窄的发生，但各研究结果报道不统一[6,8-10]。冠脉支架往往较长，长度多大于10 mm，对于局限性狭窄合并严重迂曲的脑动脉病变来说，短支架更具优势，长支架再狭窄概率增高[11]。其次药物洗脱支架最大直径为4 mm，适用于4.5 mm以内管径的血管，而椎动脉粗细变异较大，常需要4.5 mm甚至5 mm以上直径支架。且冠脉药物洗脱支架柔顺性差，通过狭窄部位时容易损伤血管内膜，对于合并迂曲成角的狭窄病变，血管损伤尤其严重。基于以上原因，雅伦生物科技（北京）有限公司生产了一种脑血管药物洗脱支架（MauroraStent）系统，该系统由雷帕霉素药物洗脱支架和输送系统组成，支架直径2.25～5.0 mm，间隔0.25～0.5 mm；长度8～20 mm，间隔4 mm（图1、2）。该系统已通过中国国家食品药品监督管理局天津医疗器械检验中心验证，被批准进行上市前的临床试验。本研究旨在通过单中心随机对照研究评估新型脑血管药物洗脱支架治疗椎动脉狭窄的安全性和初步疗效。

图1 脑血管药物洗脱支架系统结构示意图

图2 脑血管药物洗脱支架结构示意图

研究方法

一、研究设计

该研究为前瞻性单中心随机对照研究（世界卫生组织国际临床试验注册平台-中国临床试验注册中心：ChiCTR-IIR-16009115），计划入组40例椎动脉重度狭窄患者，按照1∶1随机分为实验组和对照组。实验组接受MauroraStent支架系统进行治疗，对照组使用已经上市的脑动脉金属裸支架Apollo系统（上海微创，中国）进行治疗。分析围手术期及12个月随访期间的不良事件发生情况，以评估MauroraStent支架系统的安全性和疗效，试验流程图见图3。

二、研究假设

MauroraStent药物洗脱支架系统治疗椎动脉狭窄在降低支架内再狭窄的发生率方面至少不劣于Apollo金属裸支架系统。

三、研究对象

纳入标准：（1）患者必须年满18周岁；（2）至少一种抗血小板聚集药物治疗仍有短暂性脑缺血发作（TIA）及卒中发生的同侧颅内椎动脉重度狭窄（70%～99%）的患者，以及颅外椎动脉重度狭窄（70%～99%）的患者；（3）靶病变长度≤20 mm；且靶血管直径为2.25～5.0 mm；（4）靶病变总数1个，病变最多植入1枚支架；（5）末次事件前mRS评分≤3分；（6）患者至少有1个或1个以上的粥样斑块危险因素，如高血压、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血症或吸烟史；（7）患者了解试验目的和程序并自愿签署知情同意书。

图3 随机对照研究的试验流程图

排除标准：（1）责任病变以外合并串联重度狭窄(＞70%)或闭塞;（2）非动脉粥样硬化性动脉狭窄，如：MoyaMoya病、其他已知的血管炎性疾病、带状疱疹、水痘-带状疱疹或其他病毒性血管病变、神经梅毒、任何其他颅内感染；任何颅内动脉狭窄伴有脑脊液细胞增多；放射性血管病变、肌纤维发育不良、镰状细胞贫血、神经纤维瘤病、中枢神经系统良性血管病、产后血管病、疑似血管痉挛的过程、怀疑血栓闭塞后再通；（3）6周内有颅内出血病史（脑实质内、蛛网膜下腔、硬膜下或硬膜外出血）；（4）慢性心房颤动病史，既往6个月内有阵发性心房颤动病史或需抗凝治疗；以及其他心源性栓塞:如左心室动脉瘤、心内充盈缺损、心肌病、主动脉或二尖瓣人工瓣膜置换术后、主动脉狭窄钙化、心内膜炎、二尖瓣狭窄、房间隔缺损、房间隔动脉瘤，左房黏液瘤；（5）合并肿瘤、血管畸形和动脉瘤；（6）已知对肝素、阿司匹林、氯吡格雷、雷帕霉素、造影剂、全麻或局麻过敏的患者；（7）近期有消化道出血病史，难以进行抗血小板聚集药物治疗；（8）活动性出血体质或凝血病；活动性消化道溃疡疾病、既往30 d内有全身性出血、血小板计数＜125×109/L、红细胞比容＜30%、国际标准化比值(INR)＞1.5以及凝血因子异常增加出血风险、未控制的严重高血压(收缩压＞ 180 mmHg或舒张压＞ 115 mmHg)、严重肝损伤:天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)超过正常值的3倍、肝硬化和严重的肾功能损伤(肌酐＞265.2 μmol/L)；（9）30 d内做过大手术或90 d内将进行大手术；（10）病变存在明显的钙化迹象预计难以扩张；血管腔内有明显的血栓。

四、随机管理

所有符合纳入和排除标准的患者接受随机分组之前均要有30 d内的脑血管造影或者CT血管造影检查资料，证实为椎动脉重度狭窄（70%～99%）。狭窄测量采用WASID标准[12]。最终符合入组标准的患者按照1∶1的比例被随机分配到球扩支架组（Apollo）和药物洗脱支架组（MauroraStent）。随机号通过随机数字表产生后被装入密闭信封，由专人保管。

五、手术方案

术者要求在既往12个月内至少植入10枚球扩式支架，手术需要在随机分组后3 d内进行，术前每天口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg至少3 d。推荐椎动脉颅外段手术在局麻下进行，椎动脉颅内段手术在全麻下进行。股动脉入路植入6F鞘，手术在肝素化条件下进行（50～70 U/kg静脉推注，之后每小时补充1000 U普通肝素），股动脉或桡动脉入路植入6F鞘及指引导管，然后在微导管配合下小心将0.014英寸微导丝引入狭窄段远端，撤下微导管交换支架输送导管于狭窄处，定位准确后小心缓慢扩张球囊使支架展开，支架直径选择参考狭窄近端或者远端正常血管直径，支架长度要求覆盖狭窄段并超出每个边缘2 mm。释放完支架后复查造影及CT评估手术即刻疗效。

六、临床评估及随访

临床评估：分别于术前、术后即刻、术后第2天、术后第7天、术后第30天、术后3个月、术后6个月及术后12个月，使用NIHSS评分评估患者神经功能缺失情况，mRS评分评估患者残疾功能状况；若一旦有不良事件发生立即进行评估。影像学评估：术后6个月或者不良事件发生时。临床评估和影像学评估均由非术者进行。

七、观察指标

主要观察指标：术后30 d内的手术相关并发症和术后6个月的支架内再狭窄发生率。

次要观察指标：术后12个月内同侧性TIA、卒中、死亡，以及所有不良事件和严重不良事件发生情况。

TIA：由于脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的、未伴发急性梗死的短暂性神经功能障碍，持续时间不超过24 h。

卒中：由于脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的神经功能障碍，持续时间超过24h或磁共振显示有新发脑梗塞。

支架内再狭窄：支架内狭窄较支架植入术后即刻残余狭窄增加30%，或支架内包括狭窄两端5 mm内狭窄度大于50%，即认为发生支架内再狭窄。

不良事件：指在使用研究药物或治疗之后出现或加重的任何不良症状、体征，即使这一事件被认为与研究药物或治疗无关。研究药物或治疗包括试验药物和手术治疗。研究治疗开始之前就存在的医学状况/疾病，只在开始使用研究药物或治疗后出现加重才被记作不良事件。异常实验室结果：只有导致临床症状或体征，或被认为具有显著临床意义，或需要干预时，才构成不良事件。

严重不良事件（SAE）定义：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）需要住院或延长住院时间；（4）导致持续或显著的残疾/丧失劳动能力；（5）导致先天异常/出生缺陷；（6）其他医学重要事件：虽然不会即刻危及生命、致死或住院，但可能危害患者健康或可能需要医疗干预以防止上述后果发生的任何重要不良事件或药物不良反应。试验过程中发生的出血事件应给予关注，详细记录出血部位、出血量、治疗措施等，判断与手术治疗或抗血小板聚集治疗的相关性。

八、数据管理及监督

患者所有的临床及其他相关资料均如实记录于临床试验病例报告表，该表由专人秘密保管。医院伦理委员会负责对试验过程及数据进行监督，一旦有不良事件发生，应立即上报委员会，委员会评估后决定试验是否继续进行。

九、样本量

根据我中心前期的回顾性分析研究及其他研究，估计球扩式Apollo支架治疗椎动脉狭窄术后6个月的支架内再狭窄率估计为30%左右[5,8]。参考冠脉药物洗脱支架治疗椎动脉狭窄的经验[6]，估计新型MauroraStent脑动脉专用药物洗脱支架治疗椎动脉狭窄术后6个月的再狭窄率为5%[6]。采用两独立样本率的非劣效检验方法，假设两组临床意义的差值为6%，第一类错误发生率为5%，把握度为80%。两组平行对照按1∶1设计，由PASS11.0.10计算可得出实验组和对照组各需要16例患者，考虑到样本缺失，增加20%，每组各需要20例患者。

十、统计学分析

统计分析软件采用SPSS17.0进行，分析实际两组受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征，主要观察指标、次要观察指标、严重不良事件及所有不良事件的发生率。定量指标的描述用均值、标准差、中位数、最小值、最大值，下四分位数（Q1），上四分位数（Q3），分类指标描述各类的例数及百分比；定量资料的组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验，分类数据采用卡方检验或确切概率法及生存分析，等级资料采用Wilcoxon秩和检验。统计检验均采用双侧检验，P＜0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

十一、试验的组织实验和基金支持

试验的设计、组织和实施均由笔者所在中心完成。MauroraStent脑血管药物洗脱支架系统由雅伦生物科技（北京）有限公司生产并免费提供使用，但雅伦生物科技（北京）有限公司不得参与试验的其他环节并且不干预试验结果的报道。其他试验经费由河南省重点科技攻关项目（162102310268）及河南省卫生科技攻关项目（201403191）提供。

结果分析及讨论

研究入组开始于2014年9月，预计到2015年9月40例患者入组完毕，随机分组后随访12个月内的资料，主要包括手术相关性并发症、相关性TIA、卒中及死亡情况，同时还包括非手术相关性不良事件的发生情况。近年来，尽管存在支架内血栓及神经毒性等潜在可能性风险，但越来越多的病例报道及队列研究显示冠脉用药物洗脱支架系统治疗脑动脉狭窄取得了较为满意的疗效，尤其是再狭窄发生率较高的椎动脉开口处[8-10，13]，并且多数研究显示药物洗脱支架能够显著降低支架再狭窄的发生率。Lu等[13]在2004—2008年期间用第二代冠脉药物洗脱支架治疗了24例椎动脉重度狭窄患者，成功率为100%，术后30 d内未再有TIA及卒中发生，中位随访时间35个月，有2例出现非症状性再狭窄。笔者所在中心2012—2014年治疗了145例患者，共154支椎动脉开口重度狭窄病变，其中94支血管使用了冠脉药物洗脱支架，再狭窄发生率为7.8%，60支血管使用了金属裸支架，再狭窄发生率为24.5%[6]。

尽管多数冠脉药物洗脱支架治疗脑动脉狭窄取得了较好的结果，但由于其规格少及柔顺性较差等原因，其是否适用于迂曲的脑动脉狭窄患者还有待随机对照研究进一步证实。MauroraStent支架系统由雅伦生物科技（北京）有限公司生产的一款脑动脉专用脑血管药物洗脱支架，采用金属支架材料为钴铬合金L605，扩张性、柔顺性、径向支撑强度、抗脱载能力和耐腐蚀性均表现优良，同时由于钴铬合金L605的强度比316L不锈钢大，因此在维持支撑强度的前提下，可大幅降低支架厚度，增强支架柔顺性，使之更适合于脑血管应用。药物涂层由底层和载药层组成（图4）。底层由聚合物聚丙烯酸酯构成。载药层由抗细胞增殖药物—雷帕霉素。载药层能够根据需要缓慢释放雷帕霉素，抑制平滑肌细胞的增生和迁移，防止再狭窄。雷帕霉素载药量（8.5±2.1）μg/mm（按支架长度计算），80%在28 d内释放，120 d时将完全释放。由于支架载体使用持久氟聚合物，因此厚度仅为（6±2）μm，无面漆，与血液具有良好的相容性，支架扩张释放后涂层表面仍然保持完好。

图4 脑血管药物洗脱支架涂层结构示意图

正是基于笔者所在率中中心前期使用冠脉药物洗脱支架的经验及新型MauroraStent脑动脉药物洗脱支架系统的设计理念，本试验设计样本量的计算采用了两独立样本率的非劣效检验方法以减少样本量。本试验将是国际上第一个比较脑动脉专用药物洗脱支架和金属裸支架治疗重度椎动脉狭窄的随机对照研究。该试验将为脑血管药物洗脱支架的临床应用提供临床依据，为后期的Ⅲ期多中心随机对照研究的进行提供参考，同时通过分析试验结果，找出支架的不足之处，以指导未来脑血管药物洗脱支架系统的设计。

1 Marquardt L, Kuker W, Chandratheva A, et al. Incidence and prognosis of ≥50% symptomatic vertebral or basilar artery stenosis: prospective population-based study[J]. Brain, 2009, 132(Pt 4): 982-988. doi: 10.1093/brain/awp026.

2 Markus HS, Van der worp HB, Rothwell PM. Posterior circulation ischaemic stroke and transient ischaemic attack: diagnosis, investigation, and secondary prevention[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(10): 989-998. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70211-4.

3 Caplan LR, Wityk RJ, Glass TA, et al. New England medical center posterior circulation registry[J]. Ann Neurol, 2004, 56(3): 389-398.

4 Savitz SI, Caplan LR. Vertebrobasilar disease[J]. N Engl J Med, 2005, 352(25): 2618-2626.

5 李立，李天晓，薛绛宇，等．Apollo支架治疗椎动脉起始部和颅内段狭窄的疗效比较[J]．中国脑血管病杂志，2012，9（11）：585-589．doi:10.3969/j.issn.1672-5921.2012.11.007.

6 赵同源，李钊硕，薛降宇，等．药物洗脱支架与金属裸支架治疗椎动脉开口狭窄的对照研究[J]．中华神经医学杂志，2015，14（4）：506-510．doi:10.3760/cma.j.issn.1671-8925.2015.04.015.

7 Taylor RA, Siddiq F, Suri MF, et al. Risk factors for in-stent restenosis after vertebral ostium stenting[J]. J Endovasc Ther， 2008，15(2):203-212. doi: 10.1583/07-2175.1.

8 Linyh HA, Vertebral Artery Stenosis (NTU CAVAS) Study Group. Safety and feasibility of drug-eluting stent implantation at vertebral artery origin: the first case series in Asians[J]. J Formos Med Assoc, 2008, 107(3): 253-258. doi: 10.1016/S0929-6646(08)60144-8.

9 Natarajan SK, Ogilvy CS, Hopkins LN, et al. Initial experience with an everolimus-eluting, second-generation drug-eluting stent for treatment of intracranial atherosclerosis[J]. J Neurointerv Surg, 2010, 2(2): 104-109. doi: 10.1136/jnis.2009.001875.

10 Jiang Y, Xu X, Wen Z, et al. In-stent restenosis after vertebral artery stenting[J]. Int J Cardiol, 2015，187: 430-433. doi: 10.1016/ j.ijcard.2015.03.377.

11 Kobayashi Y, Degregorio J, Reimers B, et al. The length of the stented segment is an independent predictor of restenosis[J]. J Am Coll Cardiol, 1999, 34(3): 651-659.

12 Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-smith H, et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med, 2005, 352(13): 1305-1316.

13 Lu H, Zheng P, Zhang W. Long-term outcome of drug-eluting stenting for stenoses of the intracranial vertebrobasilar artery and vertebral ostium[J]. J Neurointerv Surg, 2013, 5(5): 435-439. doi: 10.1136/ neurintsurg-2012-010367.

Cerebrovascular drug-eluting stents verse bare metal stents in the treatment of vertebral artery stenosis

He Yingkun1, Li Tianxiao1, Bai Weixing1, Zhu Liangfu1, Wang Ziliang1, Xue Jiangyu1, Feng Guang1, Feng Zhouqin1, Wang Meiyun2, Li Li1, Li Zhaoshuo1, Zhao Tongyuan1, Xu Bin1, Zhang You3, Tian Yongmei4, Bai Yan2, Zhao Xiaojuan5, Liang Xiaodong1, Shao Qiuji1, Chang Kaitao1, Li ZhenZhen1.1Interventional Department of Zhengzhou University People’s Hospital and Cerebrovascular Center of Henan Provincial People’s Hospital;2Radiology Department of Zhengzhou University People’s Hospital;3Epidemiology Center of Zhengzhou University People’s Hospital;4Ultrasound Department of Henan Provincial People’s Hospital;5Ultrasound Department of Zhengzhou University People's Hospital, Zhengzhou 450003,China

Li Tianxiao, Email: dr.litianxiao@vip.163.com

Objective:To evaluate the safety and efficacy of the new drug-eluting stent in the treatment of vertebral artery stenosis.Methods:This study was a single-center, randomized controlled trial of pre-marketing I-II stage. 40 patients with the severe stenosis of the vertebral artery (≥70% stenosis) were enrolled in this study. All the patients were divided into experimental group and control group according to the ratio of 1: 1. In the experimental group, a new cerebrovascular drug-eluting stent system (MauroraStent) was used. In the control group, a bare metal stent (Apollo) was used. The primary outcomes were surgical-related complications within 30 days and in-stent restenosis on the 6 months after surgery. Secondary outcomes were as follows : ipsilateral transient ischemic attack, stroke, death, As well as all adverse events and serious adverse events.Results:Enrollment began in September 2014, and was done in september 2015 with 40 patients enrolled into the study. 12-month data including ipsilateral complication, transient ischemic attack, stroke and all adverse events were collected. Data entry and analysis areongoing. Conclusions: This study will provide a clinical basis for the clinical application of drug-eluting stent in cerebrovascular disease, and provide reference for the later phase Ⅲ multicenter randomized controlled study.

Vertebral artery stenosis; Drug-eluting stent; Bare metal stent; Randomized controlled trial

2016-04-20）

（本文编辑 王剑锋）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.02.012

河南省重点科技攻关项目（162102310268）、河南省卫生科技攻关项目（201403191）

450003 郑州大学人民医院介入科，河南省人民医院高级卒中中心1； 450003郑州大学人民医院放射2；450003郑州大学人民医院流行病学中心3；450003 郑州大学公共卫生学院4；450003郑州大学人民医院超声科5

李天晓，Email:dr.litianxiao@vip.163.com

贺迎坤，李天晓，白卫星，等.脑血管药物洗脱支架与金属裸支架治疗椎动脉狭窄的临床随机对照研究方案[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2016,4 （2）：109-114.