耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的研究进展

占玲俊，卢锦标，唐军，陈保文，秦川

1. 中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021； 2. 中国食品药品检定研究院结核疫苗室，北京 100050



耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的研究进展

占玲俊1，卢锦标2，唐军1，陈保文2，秦川1

1. 中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室，北京 100021； 2. 中国食品药品检定研究院结核疫苗室，北京 100050

摘要：潜伏结核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)复发是新发结核病的主要来源，其中耐药结核病所占比例较大，使耐药LTBI复发的防控成为结核病研究的重点。耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型是开展耐药结核病防控相关机制研究、抗耐药结核分枝杆菌药物和疫苗研究的基础。目前耐药结核分枝杆菌感染动物模型缺乏，而已有的结核分枝杆菌标准株p7Rv潜伏-复发感染模型存在缺陷，如小鼠模型的潜伏期荷菌量偏高、复发期变异大，而猴模型的潜伏期和复发期不可预测。模型的可控性差使其应用困难，且缺乏可用的免疫学评价指标，导致远期复发无法预测。因此，基于现有p7Rv潜伏-复发感染动物模型的制备方法，展望耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型可能存在的缺陷，通过选用新的抑菌剂和诱导剂，制备有稳定潜伏期、潜伏时长适中、复发起点和复发水平变异小的动物模型，是未来耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型研究的方向。

关键词：耐药结核分枝杆菌；动物模型；耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染；稳定性；可控性

中国每年新发结核病病例占全球第2位，而有效防治潜伏结核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)可减少64%的新发病例[1]，因此有效防治LTBI复发是控制新发结核病的关键。在我国新发和再发结核病患者中，约5.7%和25.6%为耐药结核分枝杆菌感染[2]，由此推测LTBI中耐药结核病的比例较高。因此，耐药LTBI复发的防治是结核病防控的重要任务，这不仅关系到国民生命健康，还关系到社会经济和公共卫生问题。

LTBI的早期诊断困难，治疗一般采用一线药物，由于治疗时间长、不良反应大，常导致治疗完成率不高。通过研究耐药结核分枝杆菌致病机制，寻找候选靶标，研发抗耐药结核分枝杆菌新药和疫苗并进行药效评价，辅助制订用药或免疫方案，是未来耐药结核病防控的关键[3]。然而，以上致病机制、药物和疫苗研究均依赖耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型及科学的评价体系。

目前，耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型罕有报道。虽然尚无明确证据表明结核分枝杆菌p7Rv与耐药株的潜伏-复发感染动物模型在机制方面有差异，但在抗耐药结核分枝杆菌药物和治疗性疫苗的评价方面不能完全用p7Rv潜伏-复发感染动物模型替代。此外，目前p7Rv潜伏-复发感染动物模型存在缺陷。因此，需研发新的耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型。基于p7Rv潜伏-复发感染动物模型，可对耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型及评价体系进行分析和展望。

1耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的研究现状

1.1耐药结核分枝杆菌感染动物模型研究的必要性

目前耐药结核分枝杆菌动物模型仅有少量报道，且多限于菌株的毒力研究[4]。唯一批准上市的抗耐药结核分枝杆菌药物TMC207由于其新的作用机制，临床前药效可在p7Rv模型中间接评价[5-6]。结核分枝杆菌唯一可用疫苗——卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)，不能很好地预防耐药结核分枝杆菌感染。耐药菌多为北京型菌株[7-8]，耐药基因多发生突变，微生物学性状也可能发生改变，因此结核分枝杆菌标准株制备的动物模型不能用于耐药结核分枝杆菌致病机制和疫苗的研究，也不能用于抗耐药结核分枝杆菌药物的研究，耐药结核分枝杆菌感染动物模型亟需创制。

1.2结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型需具备的特点

理想的结核分枝杆菌潜伏感染动物模型应具备以下特点[9-11]：①模型所用的菌株有代表性，如耐异烟肼和利福平的多耐药菌株，基因型为北京型，毒力与p7Rv接近；②潜伏期无明显临床症状；③体内有潜伏的结核分枝杆菌(后期可复发)，潜伏期稳定，持续时间2个月以上，潜伏终点(复发起点)可预知；④潜伏后期体内菌大量复制导致结核病复发，复发水平较潜伏前期有明显差异，并与感染后未加抑制剂的对照组同期水平相当。

1.3不同结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的应用缺陷

p7Rv潜伏-复发感染模型可在多物种中建立，最常用的是小鼠、豚鼠、兔和猴，每种模型各有优缺点，需根据研究目的选择不同的动物模型。

1.3.1常见结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型在研究中的应用小鼠结核分枝杆菌潜伏-复发感染模型被应用得最多，其中最著名的是Cornell模型。该模型在结核分枝杆菌感染后用抗结核化学药物抑制获得潜伏感染，然后用地塞米松等免疫抑制剂诱导复发，感染剂量、化学药物组合、药物剂量、抑制持续时间、免疫抑制剂、诱导持续时间不同均会导致潜伏期不同(3~6个月不等)和复发水平不同，而药物和疫苗评价常根据潜伏期持续时间和复发水平来判断[12-13]。

豚鼠对结核分枝杆菌敏感，感染后有典型的结核肉芽肿病变，可通过抗结核化学药物治疗制备潜伏-复发感染模型[3,11,14-16]。 500 cfu结核分枝杆菌感染豚鼠后2周，给予抗结核药物治疗4周，停药后结核病均自然复发。不同抗结核药物组合、用药剂量及治疗持续时间，均会导致潜伏期不同[13]。豚鼠潜伏期可持续2~3个月，复发起点变异较小，复发水平较高。

兔对结核分枝杆菌较敏感，不易形成自发的潜伏感染，感染后肺部肉芽肿常形成液化空洞。与豚鼠类似，在抗生素作用下，实验兔可形成较为均一的潜伏-复发感染模型，可用于药物的评价研究。

非人灵长类结核病模型是临床前药效学和致病机制研究必不可少的。目前，非人灵长类结核分枝杆菌潜伏-复发感染模型的特点是结核分枝杆菌形成自发潜伏和复发感染，与人的潜伏-复发过程很相似，且复发后一般临床症状和结核肉芽肿结构与人相似。但由于实验个体的差异，潜伏期长短差异较大，数月至数年不等，复发点不可预测，复发后病变的差异较大，导致模型难以应用，且实验周期太长，不利于药物和疫苗的研究[17-19]。因此，药物和免疫调节剂干预是制备较为稳定的猴结核分枝杆菌潜伏-复发感染模型的研究方向。

1.3.2不同结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的优缺点不同结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的优缺点见表1。

表1不同结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的优缺点

Tab.1Characteristics of different animal models ofMycobacteriumtuberculosislatent-relapse infection

动物模型优势劣势小鼠有清楚的遗传背景,成本较低,有相对成熟的免疫试剂、定向基因敲除技术,成为优先考虑的实验动物;经典Cornell模型,在感染结核分枝杆菌后,用抗结核药物抑制获得潜伏感染,免疫抑制剂诱导后感染复发,同组内小鼠潜伏感染的起点一致,潜伏期长短适中,3~6个月12-13〛小鼠对结核分枝杆菌感染有一定的抵抗力,临床表现不明显;感染后结核肉芽肿的形成过程和结构与人并不相同,不能形成坏死性病变(除C3HeB/FeJ小鼠外);潜伏后复发的起点不均一,复发水平有差异,组内小鼠的均一性较差;改进型Cornell模型用BCG免疫后感染结核分枝杆菌,获得6周潜伏期,但潜伏期组织荷菌量较高5,20〛,潜伏期太短,不利于药物和疫苗的评价豚鼠对结核分枝杆菌非常易感;结核肉芽肿结构和层次与人非常相似;对抗结核药物、疫苗反应好,可用于药物和疫苗的评价缺乏特异性免疫试剂,不能进行深入机制研究;缺乏结核病的一般临床表现;不能形成自发潜伏感染,需在抗结核药物作用下制备潜伏-复发感染模型兔肺部形成的肉芽肿能发生坏死和液化,易形成空洞;在抗结核药物作用下,潜伏-复发感染较均一缺乏相关免疫试剂;不易形成自发潜伏感染猴可模拟结核病的临床表现;可模拟人结核病的自然潜伏感染过程;肉芽肿结构与人相似成本高,实验室空间占位大,限制了使用数量;自然潜伏-复发感染的潜伏期长短不一,复发不可预测,不利于药物和疫苗的评价

1.4缺乏复发预测的免疫学指标导致结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型应用受限

结核病治疗的唯一疗效判定标志是治疗2个月后痰培养转阴，远期治疗效果主要通过治疗结束后2年内结核病复发率来判断，实验期长不利于药物评价的研究[21]。抗结核治疗早期标志性免疫学指标不仅可帮助调整治疗策略，减少因治疗依从性差导致的耐药，还可用于判断抗结核药物疗效，加速新药研发。疫苗评价中，早期免疫学指标不仅可预测远期免疫效果，还能有效指导免疫方案制订。备受期待的牛津大学和Aeras公司合作开发的结核分枝杆菌疫苗MVA85A，一直被认为是90年来BCG接种后最有希望的加强免疫用新疫苗，但其Ⅲ期临床试验最终宣告不尽人意，原因在于缺乏能预测远期免疫保护作用的免疫学指标。

临床研究报道，结核病复发相关的候选免疫学指标有：①结核分枝杆菌特异性抗原，如Ag85、Ag85B mRNA。②某些可能预测治疗结果的免疫学产物，如新蝶呤(Neopterin)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、可溶性尿激酶受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)等。③某些基因如RIN3、LY6G6D、TEX264、C14orf2、SOCS3、KIAA201、ASNA1、ATP5G1、NOLA3也可能与结核病复发有关。联合使用多种免疫组分可能提高治疗结果的预测价值，然而大多数免疫成分治疗结果的远期预测作用没有得到深入研究[21]。

2耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型研究可能存在的问题及解决思路

迄今为止，耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型未见报道。因此，基于p7Rv潜伏-复发感染动物模型的特点，展望耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型，分析可能存在的问题及改进方法，可为今后模型制备提供参考。

2.1缺乏有代表性的标准耐药结核分枝杆菌菌株

耐药结核分枝杆菌没有标准耐药株，尤其是动物模型用的耐药株。需从临床流行株的结核分枝杆菌复合群中筛选出有代表性的耐药表型单克隆株，其还需具备典型的耐药基因突变位点、基因背景清楚(如北京型)、毒力与p7Rv接近等条件。目前耐药结核分枝杆菌动物感染用的菌株耐药表型较明确，其他信息不清楚[4,22]。

2.2耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型可能不稳定

耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型虽未见报道，但耐药菌与p7Rv的动物模型应有共性。p7Rv潜伏-复发感染动物模型不稳定，如小鼠模型的潜伏期长短不一，复发水平存在差异；而猴模型在感染初期不能预测，经长期监测才能回溯确定潜伏感染；某些模型潜伏期过长(数月或数年)，复发期无法预测，不利用研究应用。因此，可通过改进小鼠、猴等潜伏-复发感染模型，使潜伏期时长适宜(2~6个月)，复发点可控制，复发后病变和荷菌量水平适中，组内复发差异小。

耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型缺陷的原因分析显示，同组内动物潜伏复发差异大，可能是因为潜伏初期宿主免疫力不同使荷菌量有差异，从而导致模型不稳定、可控性差[23]。通过改变感染剂量、抑制剂种类、抑制时间等参数可改变潜伏-复发感染动物模型结果[12]。

2.3微卡联合化学药物可能使制备的耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染小鼠和猴模型稳定可控

早期天然免疫决定结核分枝杆菌感染后是潜伏感染还是活动性感染[24]，因此早期使用免疫调节剂提高宿主的天然免疫力，可使感染往潜伏感染方向发展。微卡(母牛分枝杆菌提取物)能提高巨噬细胞功能，从而杀灭结核分枝杆菌，与化学药物联用可提高临床抗结核的疗效[25-26]，但微卡联合化学药物尚未用于结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型的制备。

化学药物能直接抑菌且起效快，但抑菌后动物模型的疾病发展个体差异大；微卡抑菌作用弱，起效慢，但有望提高宿主天然免疫，从而使感染结果均一。两者联合用于潜伏-复发感染动物模型的建立，有望从内到外提高抑菌效果，减少潜伏感染早期的荷菌量差异及机体免疫状态的差异。

2.4在耐药LTBI模型中筛选早期预测复发的免疫学指标

小鼠与猴的LTBI复发不可预测，原因在于复发机制不清、缺乏预测复发的关键指标。虽然临床研究筛选出某些候选的复发预测分子，但这些候选分子大多并未进行深入验证研究[21]。通过建立耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型，可在潜伏期和复发期不同时间点进行蛋白谱或转录谱对比分析，找到候选指标，然后在动物模型和人群中进行验证，从而找到预测复发的指标[21]。

3结语

在非耐药结核分枝杆菌p7Rv小鼠Cornell模型和改进型的基础上，借鉴豚鼠p7Rv潜伏-复发感染模型的制备思路和方法，总结前期猴自然潜伏-复发感染模型的技术基础和经验，可创制小鼠、猴等多种动物的耐多药(multidrug resistance，MDR)结核分枝杆菌的标准化潜伏-复发感染模型。其中MDR模型的菌株标准化和实验动物标准化是保障模型稳定的重要因素，菌株应是基因背景和耐药表型有代表性的流行株(如耐异烟肼和利福平的北京型株)，有典型的耐药基因突变，毒力与p7Rv接近。

耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型缺乏，导致结核病机制、药物和疫苗研究无法顺利开展。采用新的抑制剂、新的模型制备参数，有望制备较为稳定、可控的耐药结核分枝杆菌潜伏-复发感染动物模型。基于模型可探索预测复发的免疫学指标，有望提升模型在药效学评价中的应用价值。该模型的创制将促进耐药结核分枝杆菌致病机制、药物及疫苗候选靶标的研究，促进药物和疫苗的转化医学研究，给耐药结核病的防控带来新的希望。

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Corresponding author. QIN Chuan, E-mail: Chuanqin@vip.sina.com

·综述·

The research prospect of animal models of drug-resistantMycobacteriumtuberculosislatent-relapse infection

ZHAN Lingjun1, LU Jinbiao2, TANG Jun1, CHEN Baowen2, QIN Chuan1

1. Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Science (CAMS) & Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College; Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, Ministry of Health; Key Laboratory of Human Diseases Animal Models, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100021, China; 2. Division of Tuberculosis Vaccines, National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

Abstract:The new cases of tuberculosis mainly come from the relapse of latent tuberculosis infection (LTBI), and the growing proportion of drug-resistantMycobacteriumtuberculosis(DR-Mtb) among LTBI makes DR-LTBI the key point of tuberculosis prevention and control. The animal model of DR-Mtb latent-relapse infection is the foundation for basic research, anti-DR-Mtb drug development and vaccine evaluation. However, the lack of a DR-Mtb animal model today presents a hurdle. The animal model of latent-relapse infection based on drug-sensitive strain p7Rv still has concerns such as high bacterial loads in the latent phase and large variation in the relapse phase in mice, and unpredicted latent and relapse phases in monkeys. These concerns limit its application. Furthermore, the lack of immune parameters in the evaluation makes the forward relapse unpredicted. The strategies and research progresses on the improvement of the current models are reviewed in this paper.

Key words:Drug-resistantMycobacteriumtuberculosis; Animal model; Drug-resistantMycobacteriumtuberculosislatent-relapse infection; Stability; Controllability

收稿日期：(2015-05-29)

通信作者：秦川

基金项目：“十二五”国家科技重大专项(2012ZX10004501)