他汀类药物对慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的影响研究

王淑辉，张 强，杨丽红，杨蕊珂，郑红梅

作者单位：450014 河南省郑州市，郑州大学第二附属医院



·专题研究·

他汀类药物对慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的影响研究

王淑辉，张 强，杨丽红，杨蕊珂，郑红梅

作者单位：450014 河南省郑州市，郑州大学第二附属医院

【摘要】目的探讨他汀类药物对慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的影响。方法选取2013年12月—2015年1月郑州大学第二附属医院心内科病房及门诊收治的经多导睡眠图(PSG)证实睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h的慢性心力衰竭患者120例为研究对象，采用随机数字表法分为亲脂性他汀组60例和亲水性他汀组60例。亲脂性他汀组给予阿托伐他汀20 mg，亲水性他汀组给予瑞舒伐他汀10 mg，均1次/d，睡前口服，连续用药6个月。收集患者一般情况，检测患者血脂、肝功能、肾功能、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型尿钠肽前体(NT-proBNP)水平等指标；超声心动图测定左心室射血分数(LVEF)和左心室舒张末期内径(LVEDD)；PSG监测AHI及觉醒次数。结果治疗前，亲脂性他汀组与亲水性他汀组患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Scr)、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、觉醒次数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，亲水性他汀组患者TG、TC水平较亲脂性他汀组降低 (P<0.05)，AHI、觉醒次数较亲脂性他汀组升高(P<0.05)；两组患者LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEDD、AHI、觉醒次数较治疗前降低，LVEF较治疗前升高(P<0.05)；两组治疗前与治疗后ALT、AST、Scr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论他汀类药物可以改善慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的血脂水平、心功能指标及睡眠呼吸指标，亲水性他汀类药物在降低血脂水平方面优于亲脂性他汀类药物，而亲脂性他汀类药物在改善睡眠呼吸指标方面优于亲水性他汀类药物。

慢性心力衰竭是一种进行性加重的疾病，并在全球范围内广泛流行，患病率及病死率逐年增加，带来沉重的经济负担[1]。睡眠相关呼吸紊乱可能是左心室重构、左心室心力衰竭加重的原因之一。近年来多项基础研究与临床研究表明,他汀类药物对心力衰竭的防治有利,可延缓心力衰竭进展[2]。一项研究显示，他汀类药物可以改善慢性心力衰竭模型大鼠颈动脉体化学感受器(CBC)敏感性的上调、呼吸紊乱、心律失常[3]。本研究应用不同种类他汀类药物(亲脂性他汀类药物及亲水性他汀类药物)干预慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者，观察治疗前后患者血脂、肝肾功能、心功能指标、睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、觉醒次数等指标有无改善，同时比较亲脂性他汀类药物与亲水性他汀类药物对此类患者治疗效果有无差异。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准：美国纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ 级,存在心力衰竭症状6个月以上，有基础心脏疾病病史、症状、体征，心脏多普勒超声检测左心室射血分数(LVEF)≤50%，AHI≥5次/h。排除其他可能导致睡眠呼吸暂停或影响睡眠的因素，如患慢性阻塞性肺疾病、使用镇静剂，急性心肌梗死，严重肝、肺、肾脏系统疾病，感染或自身免疫性疾病，恶性肿瘤，他汀类药物过敏，2个月内使用过他汀类药物或抗感染药物。

1.2临床资料选取2013年12月—2015年1月郑州大学第二附属医院心内科病房及门诊收治的经多导睡眠图(PSG)证实AHI≥5次/h的慢性心力衰竭患者120例为研究对象，其中男68例，女52例；年龄36～82岁，平均年龄(62±12)岁；病程3～35年，平均病程(14.2±4.5)年；原发疾病：冠心病55例，风湿性心脏病25例，高血压心脏病22例，扩张性心脏病18例。

1.3分组及治疗120例患者按就诊顺序编号，采用随机数字表法分为两组：亲脂性他汀组60例和亲水性他汀组60例。患者均给予吸氧、强心剂、利尿剂、血管扩张剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等常规治疗。经有效治疗后心力衰竭的症状、体征等消失,并维

本研究背景和创新点：

慢性心力衰竭患者常合并中枢性睡眠呼吸暂停，同时睡眠相关呼吸紊乱可能是左心室重构、左心室心力衰竭加重的原因之一。近年来研究发现，他汀类药物对慢性心力衰竭患者有利，其是否能通过改善慢性心力衰竭患者睡眠呼吸指标进而影响心功能？本研究分别利用亲脂性他汀类药物及亲水性他汀类药物进行干预，结果显示，两者均可以改善慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者血脂水平、心功能指标及睡眠呼吸指标，亲水性他汀类药物在降低血脂水平方面优于亲脂性他汀类药物，而亲脂性他汀类药物在改善睡眠呼吸指标方面优于亲水性他汀类药物。他汀类药物可能通过以下三方面改善慢性心力衰竭患者的睡眠呼吸节律：首先，改善颈动脉体化学感受器敏感性；其次，拮抗颈动脉体炎性反应；再者，与内源性睡眠促进因子前列腺素D2的合成有关。临床工作中，应用无创气道正压通气装置可以改善阻塞性睡眠呼吸暂停患者的通气障碍，但对于中枢性睡眠呼吸暂停效果较差，因此，他汀类药物，特别是亲脂性他汀类药物可以为慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者提供一种新的治疗策略。

持至少1个月以上,同时其间的治疗用药保持不变。亲脂性他汀组给予阿托伐他汀20 mg(立普妥，20 mg/片，辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408)，亲水性他汀组给予瑞舒伐他汀10 mg(可定，10 mg/片，阿斯利康公司，国药准字J20120006)，均1次/d，睡前口服，连续用药6个月。研究方案征得患者及其家属知情同意，并通过医院伦理委员会审核。

1.4检测指标收集患者一般情况〔性别、年龄、病程、原发疾病、体质指数(BMI)〕；治疗前1 d及治疗结束后次日清晨，采集空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心6 min(离心半径17.5 cm)分离血清，利用全自动分析仪测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血肌酐(Scr)水平等；采用免疫透射比浊法检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平；采用荧光免疫法检测N末端B型尿钠肽前体(NT-proBNP)水平；超声心动图检查患者LVEF和左心室舒张末期内径(LVEDD)。

1.5PSG监测及诊断标准患者行夜间7 h PSG监测，中枢性睡眠呼吸暂停为口、鼻气流及胸腹式呼吸运动均停止。AHI=(呼吸暂停次数+低通气次数)/睡眠时间(min)×60；睡眠中觉醒定义为脑电图(EEG)上α波的存在至少3 s以上。

2结果

2.1两组患者一般资料比较亲脂性他汀组与亲水性他汀组患者性别、年龄、病程、原发疾病及BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2两组患者治疗前后实验室检查指标及心功能指标比较治疗前，亲脂性他汀组与亲水性他汀组患者TG、TC、LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，亲水性他汀组患者TG、TC水平较亲脂性他汀组降低，差异有统计学意义 (P<0.05)；两组患者LDL-C、ALT、AST、Scr、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEDD较治疗前降低，LVEF较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗前与治疗后ALT、AST、Scr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3两组患者睡眠呼吸指标比较治疗前，两组患者AHI及觉醒次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，亲脂性他汀组患者AHI及觉醒次数较亲水性他汀组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后AHI及觉醒次数较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

3讨论

慢性心力衰竭是各种心脏疾病发展至晚期或终末期的表现，常伴有神经内分泌的激活、血管内皮功能异常、过度氧化应激、多种炎性细胞因子参与和心室重构[1]。而睡眠呼吸紊乱在心血管疾病中很常见，心力衰竭可以导致周期性呼吸(cheyne-stokes respiration,CSR)的发生，研究显示,40%～50%的心力衰竭患者伴中枢性睡眠呼吸暂停，同时也可存在阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleepapnea,OSA)[4]。CSR的特点是潮气量的周期性波动[5],包括周期性出现的呼吸暂停及低通气以及随后出现的深呼吸。CSR反复出现可以导致低氧血症、高碳酸血症、觉醒反应、交感神经系统激活和胸廓内负压的改变[6-7]，这些改变最终导致心血管功能障碍。睡眠呼吸暂停引起的血气异常可以刺激CBC敏感性，研究显示，CBC与慢性心力衰竭交感激活、呼吸节律异常、心律失常事件的发生相关[8]。

他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的合成，下调低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体水平，发挥减少肝细胞胆固醇合成的作用[9]。有研究证明，他汀类药物还可以通过抑制细胞间质蛋白需要的异戊间二烯化合物合成而发挥抗氧化、调节一氧化氮合成与改善内皮功能、抑制炎性细胞因子、调节心脏自主神经功能和逆转心室重构等作用，这些作用对心力衰竭的防治有利,延缓心力衰竭进展[2]。本研究应用不同种类他汀类药物(亲脂性他汀类药物及亲水性他汀类药物)干预慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者，结果显示，治疗6个月后，两组患者TG、TC、LDL-C、hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、觉醒次数等指标较治疗前均有改善；两组间比较显示，亲水性他汀类药物降低血脂水平方面优于亲脂性他汀类药物，在心功能指标方面两组间无差异；而亲脂性他汀类药物改善睡眠呼吸指标方面优于亲水性他汀类药物，能显著改善慢性心力衰竭患者睡眠呼吸质量，且两种他汀类药物均未对肝肾功能造成影响。

表1　两组患者一般资料比较

注：BMI=体质指数；a为t值

±s)

注: TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，Scr=血肌酐，hs-CRP=超敏C反应蛋白，NT-proBNP=N末端B型尿钠肽前体，LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径

表3　两组患者睡眠呼吸指标比较〔M(QR)〕

注：AHI=睡眠呼吸暂停低通气指数

本研究结果显示，他汀类药物可以改善慢性心力衰竭患者的睡眠呼吸指标，其机制可能如下：首先是通过改善CBC敏感性，研究表明，颈动脉体中神经元一氧化氮合酶-一氧化氮(eNOS-NO)、抗氧化酶水平的降低，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)及其1型受体(AT1R)表达水平的上调均与慢性心力衰竭CBC敏感性的升高有关[10-12]。Haack等[3]指出，辛伐他汀可改善慢性心力衰竭模型大鼠心律失常、CBC敏感性及AHI，这可能与提高颈动脉体及孤束核中KLF2(Krüppel-like factor 2)、eNOS的表达水平，而降低ATⅡ及AT1R表达水平有关。其次是拮抗颈动脉体炎性反应，Del Rio等[13]发现，低氧血症可以引起颈动脉体中炎性因子——肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白介素1b(IL-1b)表达水平升高，他汀类药物的抗感染作用可能介导由于间歇性低氧血症引起的颈动脉体炎性反应。再者是与内源性睡眠促进因子——前列腺素D2的合成有关[14]，研究表明，他汀类药物通过抑制氧化LDL诱导的炎性细胞因子释放而抑制巨噬细胞中环氧合酶2(COX-2)的表达[15-16]，而COX-2是前列腺素D2生成过程中的主要酶学物质，由此推测他汀类药物可能通过对COX-2的作用抑制前列腺素D2的产生进而影响睡眠，不过目前此结论尚无直接证据。

一项临床荟萃分析结果显示，辛伐他汀和阿托伐他汀可以改善心力衰竭患者预后，而非瑞舒伐他汀[17]。本研究亦显示，阿托伐他汀在改善慢性心力衰竭患者AHI、觉醒次数方面优于瑞舒伐他汀。这可能因为亲脂性他汀类药物更容易透过血-脑脊液屏障，但其具体机制还需进一步研究。

临床上无创气道正压通气装置(CPAP)已成功用于一般人群及心力衰竭患者OSA的治疗[18-19]，但这种装置应用于中枢性睡眠呼吸暂停治疗的有效性变异很大。Arzt等[20]发现，心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者中，与对照组相比，对CPAP有反应者生存率显著提高；而对CPAP无反应者生存率较低，但没有统计学差异。因此，临床上迫切需要一种相对有效的治疗措施。本研究中他汀类药物能明显改善心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者hs-CRP、NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD、AHI、觉醒次数等指标，减轻心血管损害，改善患者预后，有重要的临床参考价值和应用前景。但由于入组病例数较少，混杂因素多，本研究还有一定局限性，需要更多大样本的临床研究进一步证实。

作者贡献：王淑辉进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；杨丽红、杨蕊珂、郑红梅进行试验实施、评估、资料收集；张强进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

【关键词】心力衰竭；睡眠呼吸暂停,中枢性；多导睡眠描记术；他汀类药物

王淑辉，张强，杨丽红，等.他汀类药物对慢性心力衰竭合并中枢性睡眠呼吸暂停患者的影响研究[J].中国全科医学，2016，19(6)：628-632.[www.chinagp.net]

Wang SH,Zhang Q,Yang LH，et al.Effects of statins on chronic heart failure patients with central sleep apnea [J].Chinese General Practice，2016，19(6)：628-632.

Effects of Statins on Chronic Heart Failure Patients With Central Sleep ApneaWANGShu-hui,ZHANGQiang,YANGLi-hong，etal.TheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450014,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of statins on patients with chronic heart failure combined with central spleep apnea.MethodsA total of 120 chronic cardiac failure inpatients and outpatients who were confirmed to have apnea hyponea index (AHI)≥5 times/h by polysomnogram (PSG)in the Department of Cardiology of the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from December 2013 to January 2015 were enrolled in the study.The patients were divided into lipophicity statin group (n=60) and hydrophily statin group (n=60) by random number table method.Patients of lipophilic statin group were given atorvastatin 20 mg,while hydrophilic statin group were given rosuvastatin 10 mg.The drugs were given orally once per day before sleep for 6 months consecutively.Patients′ general condition was collected;blood lipid,liver function,renal function,hs-CRP and NT-proBNP were detected;left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) were measured by ultrasonic cardiogram;AHI and the times of awakening were monitored by PSG.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in TG,TC,LDL-C,ALT,AST,Scr,hs-CRP,NT-proBNP level,LVEF,LVEDD,AHI and the times of awakening(P>0.05);after treatment,hydrophilic statin group was lower than lipophilic statin group in TG and TC level(P<0.05),and higher than lipophilic statin group in AHI and the times of awakening (P<0.05);the two groups were not significantly different in the levels of LDL-C,ALT,AST,Scr,hs-CRP and NT-proBNP,LVEF and LVEDD (P>0.05).After treatment,the two groups had lower levels of TG,TC,LDL-C,hs-CRP and NT-proBNP,LVEDD,AHI and the times of awakening,and higher LVEF than before treatment(P<0.05);the levels of ALT,AST and Scr of the two groups were not significantly different between before treatment and after treatment (P>0.05).ConclusionStatins can improve blood lipid level,cardiac function index and sleep breathing indicators of patients with chronic heart failure combined with central spleep apnea.Hydrophilic statins are superior to lipophilic statins in lowering blood lipid level,while lipophilic statins are superior to hydrophilic statins in improving sleep breathing indicators.

【Key words】Heart failure；Sleep apnea,central；Polysomnography；Statins

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-12-14)

【中图分类号】R 541.61

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.002

通信作者：张强，450014 河南省郑州市，郑州大学第二附属医院；E-mail:zq3397@163.com