大村智、坎贝尔与阿维菌素

张田勘

近日，2015年诺贝尔生理学或医学奖的一半颁给了中国女科学家屠呦呦的抗疟新药青蒿素，这是让所有中国人振奋的话题;而另一半颁给了威廉·C·坎贝尔和大村智，他们发现了对抗线虫病的阿维菌素，这又是引起农业人广泛关注的话题。

大村智既是日本的一名微生物学家，又是一位天然产物的分离专家。他的研究重点聚焦于土壤里的链霉菌上。链霉菌能产生大量具有抗菌活性的物质，在这个领域以往的研究中，科学家们已经取得了一些丰硕的成果。例如1943年美国的S.A.瓦克斯曼（Selman Waksman）从灰链霉菌的培养液中提取出一种抗生素，称为链霉素，具有抗结核杆菌的特效作用，由此开创了结核病治疗的新纪元。结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以遏制，因此瓦克斯曼获得1952年的诺贝尔生理学或医学奖。

大村智采用高超的技术开发了大规模培养和制造细菌的独特方法。具体做法是：从日本东京郊外的一家高尔夫球俱乐部的土壤样本中分离出新链霉菌菌株，然后在实验室中进行培养并获得成功。再后来，他从数以千万计的细菌培养物中，挑选出了最有希望抑制其他有害微生物的50种细菌，并深入分析它们在抗御有害微生物方面的活性。

坎贝尔是一名研究寄生虫的专家，目前在美国工作。坎贝尔获得了大村智的链霉菌培养体并研究了它的功能。在进行深入研究中，坎贝尔发现了从菌株中提取的一种成分对动物体内的寄生虫有显著的疗效。这种生物活性物质经提取纯化后被命名为阿维菌素。

阿维菌素是一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中的阿维链霉菌发酵产生。坎贝尔于1957～1990年在美国默沙东公司工作。正是在该公司工作时，坎贝尔研发出了阿维菌素。

后来，德国默克实验室药物化学部的研究人员把阿维菌素家族的一员——阿维菌素-B1的一个不饱和碳碳双键，通过氢化还原，产生了一个拥有阿维菌素家族不同成员优点的新药物，即伊维菌素。后者不但化学稳定性很好，而且生物利用度也高。

伊维菌素首先用于畜牧业。伊维菌素抗寄生虫的效力非常强大。每千克体重0.001毫克的口服剂量足以杀死狗的幼年心脏蠕虫。每月一次使用几微克就可以有效地防止心脏蠕虫对狗的侵害。对于牛食道口线虫和牛肺蠕虫，每千克体重0.05毫克的口服剂量也很有效。但治疗其他动物寄生虫病的口服药物用量都在每千克体重40毫克以上。

后来的使用发现，伊维菌素是一种广谱的抗寄生虫病药物，能有效地杀死各种线蠕虫、跳蚤、虱子等寄生虫，因此，临床医生开始试验把伊维菌素用于治疗人的寄生虫病。人体治疗试验发现，伊维菌素能很好地杀死多种寄生虫幼虫，其中就包括导致盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的寄生虫。

美国默沙东医药公司在非洲塞内加尔、马里、加纳、利比里亚、乍得等国的试验发现，伊维菌素对于盘尾丝虫蚴的杀伤力很强，按每千克体重150微克的剂量，患者一年口服一次足以杀灭体内所有的盘尾丝虫蚴。因此，伊维菌素对于治疗非洲的盘尾丝虫病（河盲症）具有举足轻重的作用。但是，由于盘尾丝虫引起的角膜炎症对视力的破坏是永久性的，即便伊维菌素能杀死患者体内的盘尾丝虫，也不会让晚期患者恢复视力。所以，使用伊维菌素可以使早期的病人免于失明的痛苦，但不能使已经失明的晚期病人恢复视力。不过，伊维菌素还可以解除患者的皮下瘙痒。

淋巴丝虫病由班氏、马来和帝汶丝虫等引起，临床症状主要是急性期的淋巴管炎与淋巴结炎，以及慢性期的淋巴管阻塞及其产生的一系列症状。也有不出现明显症状而仅在血液内有微丝蚴者，即所谓丝虫感染。

过去和现在都有多种药物可以治疗淋巴丝虫病，如乙胺嗪即枸橼酸乙胺嗪（海群生）、呋喃嘧酮等，伊维菌素的发现使人们意识到该药也可以治疗淋巴丝虫病，特别是伊维菌素能有效清除班氏微丝蚴，单剂或连用2天口服，短期内清除班氏微丝蚴的效果比乙胺嗪好，但长期的持续效果各有不同。其对马来微丝蚴作用较差。

大村智和坎贝尔的研究，使得人们发现了对寄生虫病有很好疗效的新型药物阿维菌素和阿维菌素衍生的伊维菌素，后者对动物和人体内的许多寄生虫都有很好的治疗作用。而且，根据世界卫生组织的预测，伊维菌素在非洲的无偿使用有望在2020年前后让河盲症在全球绝迹。如果真如此，则这可能是人类战胜天花、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）之后，人类医药史上的又一个伟大成就。