共济失调毛细血管扩张征突变基因多态性(rs189307)与肺癌易感性关系的Meta分析

杨希夷，乔光磊，颜宏利,马俐君*

(1.上海交通大学医学院附属同仁医院 肿瘤科，上海200336；2.第二军医大学附属上海长海医院 实验诊断学科，上海200433)



共济失调毛细血管扩张征突变基因多态性(rs189307)与肺癌易感性关系的Meta分析

杨希夷1，乔光磊1，颜宏利2,马俐君1*

(1.上海交通大学医学院附属同仁医院 肿瘤科，上海200336；2.第二军医大学附属上海长海医院 实验诊断学科，上海200433)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0081)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症患者死亡的主要原因[1]。肺癌的发病机制至今尚不完全清楚，但与其他恶性肿瘤相似的是，基因状态和环境是影响其发病的重要因素[2]。近年来，已有多项研究证明共济失调毛细血管扩张征突变(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多态性与恶性肿瘤的发生发展密切相关[3-5]。ATM是一种DNA损伤修复基因，与细胞周期的调控、细胞凋亡及损伤的修复密切相关[6,7]。一旦ATM基因发生突变或缺失，其细胞周期关卡的功能就会减弱，并出现细胞修复能力的障碍，从而导致恶性肿瘤的易感性增加[8]。目前已有很多研究评价了ATM rs189307多态性与肺癌易感性之间的关系[9-13]，然而结果却不尽相同，可能是由于单个研究的样本量较少导致的。因此，本研究对有关ATM rs189307多态性与肺癌易感性的病例-对照研究进行大样本的Meta分析，目的在于更精确地分析两者的关系，为以后的基础研究和临床工作提供更可靠的证据。

1资料与方法

1.1文献检索

英文检索词包括ataxia-telangiectasia mutated，rs189307，polymorphism和 lung cancer，中文检索词包括共济失调毛细血管扩张征突变基因，rs189307，多态性和肺癌。计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国知网、万方和维普等数据库至2015年9月30日，检索语言为英语或汉语，同时手工检索纳入文献的相关参考文献。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准(1)公开发表的关于ATM rs189307多态性与肺癌易感性的病例-对照研究，病例组为经病理诊断明确的肺癌患者，对照组为正常健康人群；(2)文献提供了各基因型的详细数据；(3)统计方法应用正确，结果可靠。

1.2.2排除标准(1)各基因型数据不完整；(2)病例报道、会议摘要、学位论文、综述及Meta分析；(3)不符合Hardy-Weinberg平衡。

1.3文献筛选和资料提取

由两名研究人员分别独立地阅读检索到的文献题名和摘要，对符合纳入标准的文献进行全文阅读，对存在分歧的文献进行讨论或由第3名研究人员决定是否纳入。提取的资料包括作者、发表时间、人群种族、病例组和对照组的ATM rs189307各基因型及吸烟状况的数据。

1.4统计学方法

使用STATA12.0软件进行Meta分析，通过Q统计量检验各研究间的异质性，若不存在显著异质性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效应模型；若存在显著异质性(P≤0.10，I2>50%)，采用随机效应模型。计算各基因型频率的合并比值比(odds ratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)，包括纯合子模型(GG vs AA)、杂合子模型(GG vs GA)、显性模型(GG+GA vs AA)和隐性模型(GG vs AA+GA)，并按照吸烟状况进行亚组分析。对分析结果进行敏感性分析和发表偏倚分析。

2结果

2.1文献检索结果

经检索后共得到26篇文献，筛选后最终纳入5篇文献[9-13]，其中病例组3036例，正常对照组3415例，有3项研究对非吸烟人群进行了分析[9,11,12]，有两项研究[9,12]对吸烟人群进行了分析，纳入研究的基本特征见表1。

表1　纳入研究的主要特征

2.2Meta分析结果

发现在纯合子模型(OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011) (图1)和显性模型(OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)，肺癌易感性的差异具有统计学意义；而在杂合子模型(OR=0.94，95%CI=0.84-1.05，P=0.299)和隐性模型(OR=0.91，95%CI=0.82-1.01，P=0.084)，肺癌易感性的差异没有统计学意义。

对吸烟状况的亚组分析中，在非吸烟人群的纯合子模型(OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001) (图2)和显性模型(OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)，肺癌易感性的差异具有统计学意义；而在杂合子模型(OR=0.89，95%CI=0.74-1.06，P=0.193)和隐性模型(OR=0.87，95%CI=0.74-1.02，P=0.096)，肺癌易感性的差异没有统计学意义；在吸烟人群的纯合子模型(OR=1.02，95%CI=0.51-2.02，P=0.958)、杂合子模型(OR=0.98，95%CI=0.52-1.82，P=0.942)、显性模型(OR=1.02，95%CI=0.76-1.38，P=0.886) 和隐性模型(OR=0.99，95%CI=0.52-1.88，P=0.98)，肺癌易感性的差异没有统计学意义。

2.3敏感性分析

依次排除每篇文献，然后检验敏感性，相应的合并后OR值的差异无统计学意义(P>0.05),提示结果的稳定性好。

2.4发表偏倚分析

Egger’s test分析显示，各模型组均无明显发表性偏倚(GG vs AA，P=0.176；GG vs GA，P=0.444；GG+GA vs AA，P=0.189；GG vs AA+GA，P=0.323)。

图1　ATM rs189307与肺癌易感性关系的Meta分析森林图(GG vs AA)

图2　非吸烟人群中ATM rs189307与肺癌易感性关系的Meta分析森林图(GG vs AA)

3讨论

目前已有许多研究对ATM基因多态性与恶性肿瘤易感性之间的关系进行评价，发现ATM基因的多态性增加了乳腺癌[5]、甲状腺癌[14]和口腔癌[15]的发病风险，但关于ATM rs189307与肺癌易感性关系的研究却始终没有一个统一的结论，因此本研究通过分析多个研究的大样本数据，以期明确ATM rs189307与肺癌易感性的关系，同时对吸烟状况进行亚组分析。

本研究结果发现，ATM rs189307 AA基因型与GG及GG+GA基因型相比，均显著增加了肺癌的发病风险，同时由于纳入的5篇文献均是亚洲人群，因此表明ATM rs189307 AA基因型与亚洲人群肺癌易感性的增加密切相关。Chen T[16]等研究发现，激活蛋白2α(activator protein 2α，AP-2α)通过与ATM rs189307基因位点的结合，抑制了ATM的转录，减少了ATM mRNA的表达，最终导致ATM蛋白的表达水平降低，出现DNA双链断裂修复障碍及异常凋亡，从而导致肿瘤的发病风险增加[17,18]，这可能是ATM rs189307 AA基因型增加亚洲人群肺癌发病风险的原因之一。

在吸烟状况的亚组分析中发现，在非吸烟人群中ATM rs189307 AA基因型与GG及GG+GA基因型相比，均显著增加了肺癌的发病风险，而在吸烟人群中却没有发现有意义的结果。因此表明ATM rs189307 AA基因型与非吸烟人群肺癌易感性的增加密切相关。

通过敏感性分析验证了结果的稳定性好，通过Egger’s test检验发现不存在发表性偏倚，表明结果是准确可靠的。然而本研究也存在一些局限性：首先，检索文献的文种限于英文和中文；其次，由于缺少数据，未对种族进行亚组分析。

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[11]Shen L,Yin Z,Wu W,et al.Single nucleotide polymorphism in ATM gene,cooking oil fumes and lung adenocarcinoma susceptibility in Chinese female non-smokers:a case-control study[J].PLoS One,2014,9(5):e96911.

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摘要：目的综合评价共济失调毛细血管扩张征突变(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)基因多态性(rs189307)与肺癌易感性的关系。方法应用计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、万方、中国知网和维普等数据库，按照纳入和排除标准选择文献，评价文献质量并提取资料，采用Stata 12.0软件进行Meta分析，计算ATM rs189307与肺癌易感性关系的合并比值比(odds ratio，OR)，并进行亚组分析、发表偏倚检验和敏感性分析。结果最终纳入5项病例对照研究，共包括3036例患者和3415例正常对照。Meta分析结果显示，ATM rs189307 AA基因型显著增加了亚洲人群肺癌的发病风险(GG vs AA，OR=0.83，95%可信区间(confidence interval,CI)=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017)。在吸烟状况的亚组分析中，ATM rs189307 AA基因型显著增加了非吸烟人群肺癌的发病风险(GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000)。结论ATM rs189307 AA基因型是亚洲人群肺癌易感性增加的危险因素，尤其是对于非吸烟人群。

关键词：肺癌；ATM；rs189307；多态性；吸烟； Meta分析

Association between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (rs189307) and the susceptibility of lung cancer:a Meta-analysisYANGXi-yi1,QIAOGuang-lei1,YANHong-li2，etal.(1.DepartmentofOncology,TongRenHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofmedicine,Shanghai200336；2.DepartmentofLaboratorydiagnostics，ChanghaiHospitalofShanghai，200433)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the correlation between polymorphism of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) (rs189307) and the susceptibility of lung cancer.MethodsA computer-based online search was performed by using PubMed,EMBase,Cochrane Library,Wanfang database,China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and VIP database.The studies were selected according to defined inclusion and exclusion criteria.Then the quality evaluation and data abstraction were conducted.The meta-analysis was performed by using STATA 12.0 software.The odds ratio (OR) of the association between polymorphism of ATM (rs189307) and the susceptibility of lung cancer was calculated.Then the subgroup analysis,publication bias test and sensitivity analysis were performed.ResultsA total of 5 case-control studies were eligible for this analysis,involving 3036 patients and 3415 healthy controls.Meta-analysis showed that ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer in Asian (GG vs AA，OR=0.83，95%CI=0.72-0.96，P=0.011；GG+GA vs AA，OR=0.86，95%CI=0.76-0.97，P=0.017).In the subgroup analysis of smoking status,ATM rs189307 AA could significantly increase the risk of lung cancer for non-smoking population (GG vs AA，OR=0.69，95%CI=0.56-0.86，P=0.001；GG+GA vs AA，OR=0.68，95%CI=0.56-0.82，P=0.000).ConclusionATM rs189307 AA may be a potential biomarker for lung cancer risk in Asian,particularly for non-smoking population.

Key words:lung cancer;ATM;rs189307;polymorphism;smoke;Meta-analysis

(收稿日期：2015-10-28)

中图分类号：R734.2

文献标识码：A

文章编号：1007-4287(2016)01-0081-04 1007-4287(2016)01-0084-03

*通讯作者

基金项目：上海市长宁区科学技术委员会项目(编号:CNKW2014J02)