肿瘤免疫治疗的四个寓言故事

袁越

在法国里尔市一家医院接受化疗的患者

寓言故事一

从前，地球上有个古老的国家，人口众多，资源贫瘠，国力弱小，经常遭受邻国的骚扰。老国王认定必须团结一心，富国强兵，才能让全体老百姓都过上好日子，才能使国家免遭异族的侵略。于是他大幅度提高赋税，从中拨出一笔巨款组建了一支庞大的军队，准备随时歼灭来犯之敌。他又拿出一笔钱组建了一支灵活而又高效的警察部队，负责对内监视异己，防止有人贪污国家财产。

老国王的这个严厉政策一开始起到了很好的效果，老百姓虽然发不了财，但家家户户安居乐业，日子过得还算安稳。这样的太平日子过久了，大家逐渐放松了警惕，各种新式思潮此起彼伏。于是，国内出现了一位头脑活络而又野心勃勃的年轻人，他不甘心和大家一样过苦日子，决定铤而走险贩卖毒品，很快就发了大财，过上了让人艳羡的富裕生活。他的成功引来了一大堆模仿者，一些官员也被他拉下水，局面逐渐失去了控制。老国王年纪大了，面对凶恶的毒枭束手无策，只能动用军队把毒枭的老巢围起来一锅端，但毒枭手下的小喽啰们早就得到信息，逃到其他地方继续贩毒。

美国科学家霍华德·斯基普

法国国家科研中心的科学家们在研究肿瘤抑制基因的DNA序列

眼看毒品贸易越来越泛滥，周边国家坐不住了，他们联合推举出一位军事强人，率领一支多国部队开进了这个古老的国家，试图抓住这个大毒枭，剿灭这股恶势力。但这位大毒枭非常狡猾，平时装扮得像个普通人，很难找到他的藏身之处。但这位军事强人不管这一套，他采取宁可错杀一千也不放走一个的策略，把全国所有的富人都抓起来枪毙了，毒犯们自然也难逃一死。但这么做的结果就是让这个国家的经济发展水平一落千丈，民不聊生，老百姓怨声载道，而毒品问题却并没有真正解决，因为毒枭已经把手下很多人培养成为自己的接班人，再加上各种模仿者趁势上位，贩毒行为不但没有停止，反而变本加厉了。

寓言故事一的医学解读

如果我们把一名癌症患者比作一个国家，把癌细胞比作贩毒分子，上面这则寓言故事就是癌症治疗史的缩影。

癌症的历史很长，我们的祖先尝试过很多种办法对付癌症，但都失败了，原因在于癌细胞是人体自身的健康细胞变来的，两者之间的差别非常小，很难找到一种武器只杀癌细胞而对健康细胞无害。一位名叫沃格卢姆（W.H.Woglom）的医生曾经在1945年时发出过这样的慨叹：“那些没有受过生化或者医学训练的人很难理解癌症为什么那么难以攻克，这就好比说要找到一种溶剂，只溶解左边的耳朵，而不损害右边的那只。”

既然找不到这样的溶剂，便只能靠肉眼来辨别肿瘤，所以早期癌症治疗唯一的办法就是医生凭经验做手术切除癌组织。但这个方法只能用于尚未扩散的实体肿瘤，适用范围有限，而且医生很难保证切除干净，复发的现象时有发生。这就好比寓言故事中的那个老国王，只知道派军队围攻毒枭的老巢，治标不治本，其结果肯定好不到哪里去。

世界上第一种能够分辨出左耳右耳的溶剂是从哪里来的呢？答案是化学武器！原来，为了防止轴心国率先使用化学武器，美军在“二战”时成立了一个化学武器研究部门，重点研究含氮芥子气。美国军医报告说，受试者一旦接触了这种芥子气，几天后白细胞数量就会直线下降。两位耶鲁大学的科学家看到了这个报告，心想既然芥子气能破坏健康白细胞的繁殖能力，那么它会不会也能杀死癌变的白细胞呢？这个猜想背后的逻辑很简单：当时的科学家根本不知道癌细胞和健康细胞有哪些本质区别，唯一可以利用的差别就是癌细胞比正常细胞分裂得快。而白细胞就是一群分裂速度特别快的细胞，它们最先受到芥子气的影响，说明芥子气具有干扰细胞繁殖的能力。于是科学家们尝试用含氮芥子气来对付癌症，居然取得了一定的疗效，这就是化疗的由来。

那么，放疗的灵感是从哪里来的呢？答案是核爆炸！原来，美军在广岛和长崎扔了原子弹后，医护人员对幸存者进行了研究，发现他们的骨髓造血功能最先受到破坏，放疗就这样诞生了，其背后的逻辑和化疗是一样的。

化疗和放疗可以被认为是癌症治疗的第一阶段，这两种方法的诞生过程之所以如此惊悚，原因在于当时科学家们还不知道癌症是如何发生的，不知道基因突变在癌细胞的进化过程中扮演了怎样一种角色，于是只能借助这两种毒药的力量，其背后的逻辑是：只要能杀敌一千，自损八百也无所谓了。

这一阶段的抗癌斗争很像是寓言故事中的那个外来的军事强人，战斗力很强，但缺乏对付毒枭的经验，只知道蛮干，其结果往往是两败俱伤，毒枭虽然被灭掉了，整个国家也被搞得奄奄一息，剩不下几口气了。

值得一提的是，早期的癌症医生们知道化疗和放疗的副作用大，于是往往不忍心在病人身上使用，稍微见到一点疗效就立即停药，其结果就是癌细胞经常卷土重来，导致绝大部分治疗都以失败告终。比如急性淋巴细胞白血病的化疗成功率最初只有可怜的0.07%，几乎等于白费钱。后来还是一位名叫霍华德·斯基普（Howard Skipper）的美国科学家解决了这个问题，他证明抗癌药物的作用方式遵循“一级动力学”，即同样浓度的药物只能杀死同样比例的癌细胞，而不是同样数量，因此他建议医生不要因为害怕副作用就停药，而是必须坚持大剂量持续用药，甚至多种药物同时使用。医疗界采纳了他的思路，一举把急性淋巴细胞白血病的化疗有效率提高到了70%以上。化疗和放疗之所以至今仍然在很多国家广泛使用，与这个新的思路很有关系。

这个思路同样可以用到那个寓言故事里。如果一个国家真的病入膏肓，那就必须重手施猛药，也许真的会出现奇迹，凯末尔领导下的土耳其就是一个好例子。如果政治家总是瞻前顾后，优柔寡断，当断不断，结果反而会更加糟糕。

不过，这个方法毕竟过于狠辣，副作用大，对于很多种类的癌症疗效也有限，医生们迫切需要找到更加专一的抗癌药物，这就必须从根本上理解癌症的发病机理。

寓言故事二

军事强人的“焦土政策”失败了，国际禁毒联盟又推举出一位新的领导人。这位新领袖比上一任稳重多了，他根据以往的经验开列了一份清单，把贩毒分子独有的特征一一列举了出来，比如喜欢文身，喜欢开豪车，财富增长过快等等，然后按照这个新的标准抓人，果然效果不错，准确地抓住了一大批毒枭，该国的贩毒网遭到重创。但是，再大的网也难免会有个把漏网之鱼，这些人很快就摸清了国际禁毒联盟的抓人规律，不再文身，不开豪车，加快洗钱的速度和效率，果然逃过了追捕，再次壮大起来。禁毒联军因为是外来军队，不熟悉当地国情，不但反应速度慢，而且还遭到当地居民的抵制，认为这些外国人侵犯了本国主权，反而去帮助毒枭逃避追捕。就这样，新一轮打击贩毒分子的运动再一次遭到惨败。

寓言故事二的医学解读

癌症治疗的第二个阶段开始于1953年，这一年DNA双螺旋结构被发现，遗传的秘密随之大白于天下。科学家们很快就意识到，正常细胞之所以会变成癌细胞，原因就在于细胞内的基因发生了变化。

1970年，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。顾名思义，这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。1984年，科学家们又发现了第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。这个基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制肿瘤细胞的生长，所以一旦它被抑制，癌细胞便开始疯长，癌症就出现了。

从那时开始到现在为止，科学家们已经发现了将近500个不同的致癌基因，以及将近900个不同的肿瘤抑制基因。已知人类基因组中包含大约2.1万个基因，也就是说大约有6%的人类基因与癌症有关，这个比例实在是有点大，原因在于绝大部分癌症基因原本都是“正常”基因，它们的职责就是刺激和调控细胞的分裂和生长，这是有机体最重要的生理功能之一，所谓“生命力”就体现在这里。但是，细胞分裂同时也是一个耗费能量的过程，如果经常出错，就会浪费宝贵的资源，这就是为什么有机体会进化出那么多基因负责刺激细胞的分裂和生长，同时又进化出更多的基因负责监控细胞生长的原因，后者从某种意义上说甚至比前者更加重要。

找到了致癌基因和肿瘤抑制基因，就相当于找到了癌细胞和健康细胞的不同之处。换句话说，科学家们终于找到了左耳和右耳之间的区别，可以对症下药，开发出只针对癌细胞，同时又不会伤害健康细胞的所谓抗癌“靶向药物”。

自从1998年美国FDA批准了基因泰克公司（Genentech）研制的赫赛汀（Herceptin，又名曲妥珠单抗）开始，一大批靶向药物进入市场，拉开了癌症治疗第二阶段的序幕。其中比较著名的靶向药物除了赫赛汀之外还有诺华的格列卫（Gleevec，又名伊马替尼）和阿斯利康的易瑞沙（Iressa，又名吉非替尼）等等，它们全都是各个领域的明星级药物，一方面延长了很多晚期癌症病人的生命，另一方面也为各自的制药公司赚了大钱。

靶向药物的出现改变了癌症研究的范式。以前癌症分类都是以原发组织或者器官为准的，这也是大家熟悉的分类法，比如肺癌或者乳腺癌等等。但是新的靶向药物则要求医生按照癌症的基因型进行分类，某一种药物只负责杀死某一类基因型的癌细胞。比如赫赛汀虽然名义上被称为治疗乳腺癌的药物，但它只能用于治疗HER-2阳性的乳腺癌患者，医生在开药之前必须先确定患者的乳腺癌是由于HER-2基因的过度表达所致，而不是其他原因，否则就是无效的。

俗话说，胜也萧何败也萧何，靶向药物的优点在于作用位点专一，只对癌细胞有杀伤，医生可以大剂量给药，不用过分担心副作用。但也正因为作用位点专一，导致靶向药物的适应症范围往往也比较窄（别忘了，光是致癌基因就有500种）。制药厂辛辛苦苦把一种靶向药物开发出来，又花了很多钱申请上市，却只能用于很少的一类病人，所以靶向药物的价格大都极为昂贵，给医保带来很大压力。

这还不是最关键的。由于靶向药物作用位点的专一性，癌细胞只要在靶子的位置稍微发生一点变异，就可以躲过靶向药物的攻击，继续为非作歹。事实上，这一点已经在临床上充分地反映出来了，目前市面上大部分癌症靶向药物通常在用药一段时间后疗效就会明显下降，原因就在于癌细胞已经对它产生了耐药性。当然了，理论上病人可以换一种新的靶向药继续治疗，但这就等于进一步增加了病人的经济负担，经济不够宽裕的病人往往只能放弃治疗。

靶向药物就好比寓言故事中的那个新领导人，虽然可以凭借以往的经验摸清毒贩的生活规律，然后有的放矢地打击敌人，但毒贩们也不都是傻瓜，同样也会随机应变，从而逃过追捕。在这场惊心动魄的战斗中，一方是装备精良的外国军队，另一方是土生土长的毒品贩子，前者对当地的情况不熟悉，反应速度远远跟不上后者，如果不能一击致命的话，斗到最后肯定斗不过地头蛇，难逃失败的命运。

寓言故事三

眼看外来军队制不住毒贩，终于有人想起这个国家本身也是有警察的。老国王年轻的时候下大力气培养了一支精干的警察部队，很好地维持了治安。可惜后来国王年纪大了，疏于管理，这才让贩毒分子钻了空子。但是，这些警察都是土生土长的本地人，对周围环境更为熟悉，远比外国雇佣军更有潜力。于是禁毒联盟出钱把警察分期分批送往国外培训，教他们学会如何使用最先进的武器。培训结束后再将他们送回国，投入禁毒斗争的第一线。

但是，禁毒联盟的如意算盘很快就落了空。这些警察的战斗力虽然提高了，但贩毒分子用钱把他们收买了。明白了这一点之后，禁毒联盟迅速改变策略，拿出比贩毒分子更多的钱奖励警察，没想到效果仍然不好。原来，贩毒分子最厉害的招数不是花钱收买警察，而是花钱收买律师。这些律师原来的职责是为了防止警察滥用职权，但收了钱之后摇身一变，成了毒贩的军师，他们制定了一系列偏向毒贩的法律法规，束缚了警察们的手脚。

于是，禁毒联盟再次修改策略，抓了一大批腐败律师，修改了相关法律，为缉毒警察们扫清了障碍。这下终于见到效果，大批毒贩被抓，贩毒网彻底被摧毁，毒品问题终于解决了。

寓言故事三的医学解读

考虑到靶向治疗固有的弊端很难根除，一些富有想象力的科学家灵机一动，为什么不利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞呢？

这个想法并不新鲜，已经有100多年的历史了。根据文献记载，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的纽约医生尝试用细菌感染的方法治疗癌症，他认为细菌感染可以激活病人的免疫系统，从内部对癌细胞发动攻击。后来有人做过统计，发现科里疗法的疗效和放化疗相差无几，但这个方法在理论上存在很多漏洞，操作起来危险性太大，所以很快就被放化疗代替，很长时间都没有人使用过了。

随着放化疗的局限性逐渐凸显出来，又有人想起了免疫系统。新的研究发现，人体免疫系统不光能对付病菌和病毒这些外来之敌，同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命。事实上，人体内每时每刻都可能有健康细胞转化成癌细胞，清理这些癌细胞是免疫系统的日常工作之一，甚至比对付外来之敌更重要。

新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了。1984年，美国科学家史蒂夫·罗森博格（Steve Rosenberg）用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时又有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。这些疗法本质上就是科里疗法的翻版，只不过医生们不再用病菌了，而是用一些已知的免疫调节因子来激活免疫系统，可惜效果并不像希望的那样好。这就好比寓言故事中政府出钱奖励警察，但毒贩也会这么做。

科学家们又想出一招，把病人的血抽出来，然后把其中的淋巴细胞分离出来单独培养，在体外环境下大量扩增，并用各种手段加以激活，然后再输回病人体内，希望它们能变成癌细胞杀手，可惜仍然没有成功。

“人体内负责监视并清除癌细胞的工作是由T细胞来完成的，T细胞是免疫细胞中的一大类，功能相当复杂，只有能够识别癌细胞表面抗原的T细胞才能用来对付癌症。”北京大学肿瘤医院副院长、肾癌和黑色素瘤内科主任郭军教授解释说，“这个方法属于非特异性免疫活化，又被称为‘过继免疫，被激活的T细胞什么样的都有，真正能识别肿瘤细胞的T细胞微乎其微，特异性太差了。”

这个方法相当于寓言故事中送警察去国外培训，但是参加培训的警察什么样的都有，善于缉毒的并不多。所以此法本质上相当于又把左耳和右耳放到一起杀，治疗理念重新回到了放化疗时期的水平，疗效自然好不到哪里去。

更重要的是，后续研究发现，免疫系统不但能够被激活，还能够被抑制。如果把免疫系统比作一辆车的话，要想让它跑起来，不但要踩油门，还要松开刹车才行。很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿，不是因为免疫系统没有识别出癌细胞，也不是因为免疫系统没有被激活，而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段，偷偷踩下了刹车！

第一个重要的刹车系统是法国科学家于1984年首先发现的，这套系统的主角是一种名叫CTLA-4的蛋白质，这个蛋白位于T细胞表面，平时不起作用，但如果它和CD80或者CD86这两种蛋白质发生特异性结合的话，便会启动刹车功能，阻止T细胞被激活。

第二个重要的刹车系统是由日本和中国科学家分别发现的。先是日本京都大学的本庶佑教授于1992年在T细胞表面发现了另一个具有刹车手段的蛋白质，取名为PD-1。之后，中国科学家陈列平教授于1999年发现了和PD-1配对的受体蛋白，取名PDL-1。这套系统比上一套系统更厉害，当PD-1和PDL-1发生特异性结合后，T细胞便会启动自杀程序，还没等奔赴前线呢就先把自己搞死了。

写到这里必须说明一下，本文涉及到多种不同的蛋白质，它们的名字都很难翻译，也没有必要翻译，因为全世界所有的科学家和临床医生都已经习惯于使用它们的缩写进行交流，于是这些名称的本意已经不重要了，普通读者更不必理会。

有机体之所以进化出这么多刹车系统，就是为了防止免疫系统失去控制，盲目攻击自身。有人曾经用基因敲除法培育出不带有CTLA-4蛋白的小鼠，结果发现它们都活不到成年就死于各种自免疫疾病了。这些刹车蛋白就好比寓言故事中的那些律师们，如果没有他们对警察权力的限制，普通老百姓的生活很有可能会更加糟糕。

肾细胞癌症患者菲利普在接受肿瘤免疫治疗药物Nivolumab的临床试验治疗两年后，健康状况得到明显改善

2. 免疫学家詹姆斯·阿里森教授3. 癌症领域科学家罗伯特·维恩伯格教授4. 癌症领域科学家道格拉斯·哈纳罕教授

刹车蛋白的发现和应用必须要感谢一个人，他就是美国免疫学家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白刚被发现的时候，大家都把它当作众多免疫调节分子之一，没有引起足够的重视。阿里森是极少数例外，他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了T细胞的活性。于是他想到，免疫系统之所以对体内出现的癌细胞睁一只眼闭一只眼，无论怎样刺激都没反应，原因很可能就在于癌细胞偷偷踩下了刹车，让那些原本专门负责监视癌细胞的免疫细胞无法被激活。

1996年，阿里森教授在《科学》（Science）期刊上发表论文，首次证明针对CTLA-4的抗体能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤。他把这个治疗思路称为“检查点阻断”（Checkpoint Blockade），大意是说，免疫系统在发动大规模攻击之前先要经过好几个检查点的检查，以防攻错目标。癌细胞盗取了这套系统，让免疫系统一直通不过检查点，医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断），释放免疫系统的活力。

阿里森教授提出的这个思路太过超前，直到1999年才有一家名为Medarex的小生物技术公司将阿里森研制的CTLA-4抗体统统买了下来，着手进行人体试验。辉瑞（Pfizer）制药公司看中了其中的一种名为Tremelimumab的单克隆抗体，从Medarex手里买下了它的专利，但临床试验发现病人服药后肿瘤体积反而变大了，辉瑞科学家们失望地放弃了这个抗体，干别的去了。

几乎与此同时，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）制药公司看中了另一种名为Ipilimumab的CTLA-4抗体，和Medarex的科学家们一起进行临床试验。与辉瑞的科学家们所经历的一样，临床试验刚开始的时候也很不顺利，病人的肿瘤体积似乎比用药前更大了。就在百时美施贵宝也打算放弃这个药的时候，一位病人拉着负责临床试验的医生的手说：“别太在意X光片上的图像，我想告诉你的是，我的身体感觉很棒。”

这句话让这位医生犹豫了一下，他决定再等等，心想也许这种药的疗效需要一定时间才能体现出来。结果真给他猜对了，两个月之后病人再去拍片，发现肿瘤体积显著缩小，这个药起作用了！进一步研究发现，治疗初期肿瘤体积增大的原因是大量被激活的抗癌T细胞进入了肿瘤内部，所以说体积增加反而是件好事，说明病人的免疫系统开始工作了。

更妙的是，这位病人在停药后肿瘤还在持续缩小，到最后几乎完全消失了。如今这位病人仍然活着，肿瘤也没有复发的迹象。要知道，这位病人患的是黑色素瘤，而且是晚期，通常情况下这类病人最多只能活几个月，已有治疗方案的5年生存率只有10%～15%，一般得了这种病的病人几乎等于被宣判了死刑。

“对于癌症我们一般不说治愈，而说‘部分缓解（Partial Remission）或者‘完全缓解（Complete Remission），这就相当于把癌症变成一种慢性病，病人完全可以像正常人那样生活。”中国公认的黑色素瘤权威郭军教授解释说，“黑色素瘤对化疗很不敏感，目前已有的最好的化疗药物也只有7%的有效率，完全缓解的病例更是极为罕见。但新一代基于‘检查点阻断的免疫治疗药物已经可以让70%～80%的病人肿瘤体积缩小，40%多的病人部分缓解，甚至有10%左右的病人可以达到完全缓解，这是个非常了不起的成就。”

2015年12月6日，现年91岁的美国前总统卡特宣布他脑内的肿瘤已消失，并无癌细胞继续扩散迹象。图为12月13日，卡特在佐治亚州普莱恩斯当地一所教堂讲授完主日学校课程后偕妻子罗莎琳离开

2009年，百时美施贵宝花了24亿美元将Medarex买下，这笔交易被业界公认为是最近几年制药行业最合算的一笔买卖。2011年，美国FDA批准Ipilimumab作为治疗晚期转移性黑色素瘤的药物在美国上市，商标名Yervoy。百时美施贵宝最初的定价是12万美元一个疗程（4针），绝对不便宜，但作为治疗晚期黑色素瘤唯一的一种有效药物，病人只能乖乖掏钱。虽然符合条件的病人总数并不多，但Yervoy还是为这家公司赚了大钱，仅在2013年一年的销售额就高达9.6亿美元。

2013年底出版的《科学》将这类基于“检查点阻断”的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛关注。《科学》主编在解释这项决定时说，他们一般不把这项大奖颁给一种刚刚上市不久的新药，但这类药物并不直接针对肿瘤，而是动员人体自身免疫系统参与攻击，属于治疗思路上的革命性突破，潜力巨大，这才决定破一次例。

CTLA-4属于免疫应答早期的检查点，如果在这一阶段就松开闸门的话，会有大量T细胞被激活，它们不一定都和癌症有关，所以副作用会比较大。事实证明确实如此，Yervoy给部分病人带来了严重的副作用，比如大肠炎和下垂体炎症等等。不过由于医学界对这类炎症反应很有心得，有很多药物可以用来缓解症状，所以问题不是很大。

相比之下，PD-1属于免疫应答的后期，被踩了刹车的往往都是专门针对肿瘤的T细胞，因此起码从理论上讲，针对PD-1/PDL-1通路的单克隆抗体药物副作用较小，应该会有更大的优势。事实上，目前大部分制药厂都把注意力放到了PD-1/PDL-1通路上，至少有几十种针对这一通路的单抗药物正在研发的过程中。

2014年9月，美国FDA通过快速通道批准了默克（Merck）制药厂生产的PD-1抑制剂Pembrolizumab（商品名Keytruda），用于治疗晚期黑色素瘤。同年12月，百时美施贵宝研制的同一类型的Nivolumab（商品名Opdivo）也被批准用于治疗晚期黑色素瘤。2015年，美国总统卡特被诊断出患了黑色素瘤，而且癌细胞已经转移到了他的脑部，这在以前几乎可以肯定是没救了，但医生为卡特开出了Keytruda，一个疗程后卡特脑内的肿瘤便消失了。这件事为这种新疗法做了一个活广告，再次引发了民众广泛的热情。

2015年3月4日，FDA又批准了Opdivo用于治疗化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。短短半年之后，美国FDA又批准其用于治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。同年10月，Keytruda也被批准用于类似的肺癌。这件事是癌症免疫治疗领域的一项重要进展，因为黑色素瘤患者人数太少，中国患者人数就更少，但肺癌就不一样了，尤其在中国，无论是发病率还是死亡人数都高居榜首，如果中国患者能够用上最新的抗癌药，被挽救的人数会很多。

可惜事情往往没有大家想的那么好，在中国尤其如此。

寓言故事四

眼看禁毒运动获得了成功，其余有类似问题的国家纷纷效仿，但因为国情不同，结果也各不相同。有的国家的缉毒局只认钱，明明别人已经证明警察外派培训不管用却仍然不断地往外派，因为这么做可以偷偷捞油水;有的国家的政治家谨小慎微，担心警察的势力太壮大了不好管理，一直不敢给缉毒警察们太多权力，禁毒效果便大打折扣;还有的国家只知道机械模仿，不知道根据本国国情灵活处理。比如这个国家的老百姓普遍崇尚自由，不觉得吸毒有什么不好，经常会帮助毒贩，此时如果把缉毒的任务全部交给本地警察，效果自然也就好不了了。

寓言故事四的医学解读

迄今为止，至少有6种基于检查点阻断的肿瘤免疫治疗药物在美国上市，一共积累了超过5万个病例，总的有效率在30%左右，其中有5%～10%的病人疗效维持的时间相当长，不少病人已经存活了超过10年，说明他们体内的T细胞已经获得了某种免疫记忆力，就像种痘一样，即使停药后疗效也能继续维持下去。更加难能可贵的是，目前绝大部分病例都是黑色素瘤和肺癌的晚期病人，这两种癌都是出了名的难治，以前这样的病人几乎都相当于被判了死刑，如今他们又有了新希望。

“黑色素瘤属于免疫原性比较强的癌症，也就是说癌细胞表面带有的肿瘤抗原非常多，很容易被免疫系统识别。肺癌也是如此，尤其是吸烟导致的肺癌免疫原性也很强，这就是为什么新一代肿瘤免疫治疗药物首先从这两种癌开始的原因。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁教授介绍说，“但这不等于说免疫治疗药物只能对付这两种癌症，因为此类药激活了病人自身的免疫系统，理论上可以用来对付所有的具有免疫原性的癌症。只不过新药的历史还不够长，还需要积累更多的病例。我相信随着经验的积累，这种药早晚会用于治疗所有癌症，市场潜力是巨大的。”

这不是王教授一个人的想法，而是整个医学界的共识，其结果就是癌症免疫治疗成了医药界最热门的研究领域，吸引了大量投资，国内外都有一大堆新药排队等着做临床试验，真可谓盛况空前。

不过，郭军教授认为肿瘤免疫药物并不是万能的，不可能完全替代现有的靶向药物。他认为现有的肿瘤免疫药物通常需要4个月才能见效，对于某些急症病人来说根本来不及，此时就应该先用专门针对肿瘤基因突变的靶向药物控制病情，等病情稳定了再考虑使用免疫药物。

王洁教授则指出了免疫疗法的另一个缺点：“目前这种新药的疗效仍然不够理想，只有大约30%而已，其主要原因是未能确定预测治疗疗效和生存的分子标志，因此不能算是个性化的精准治疗。而目前肺癌的另一种治疗方法——靶向治疗对携带相应靶基因变异的患者的治疗有效率高达70%～80%，患者花冤枉钱的概率大大降低。”

换句话说，现阶段肿瘤免疫治疗最大的优点就是适应面广，善于打硬仗，别的药治不好的晚期癌症它也能治;缺点是药物疗效有待提高，病人可能会白花钱，不过一旦有效，效果往往就会特别好。所以该领域所面临的一个迫在眉睫的问题就是如何找到一个特殊的生物标记物，能够帮助临床医生们准确快速地挑选出最适合接受免疫治疗的病人。

但是，前文讨论了这么多肿瘤免疫治疗的优缺点，对于中国病人来说却如同井中月、水中花，因为迄今为止还没有一种肿瘤免疫药物被中国食药监局批准在大陆上市，国内患者只能去国外，或者去香港特区等地购买。问题在于，这类处方药必须在医生的指导下服用，正规医院的医生不敢接，于是患者只能去一些私立医院接受治疗，不但水平大打折扣，而且还很有可能遇到骗子。

根据目前的情况看，百时美施贵宝的Nivolumab最有可能成为第一个被批准在大陆上市的肿瘤免疫治疗药物，王洁教授已经加入了该药的临床试验项目组，计划在2016年初开始在中国的肺癌病人身上做试验。但这种临床试验属于注册临床试验，也就是专门为在中国注册上市而进行的，国外已经有很多数据可供参考，所以从科学的角度来看创新性不高。即便如此，这类注册临床试验也要经过一年多的审批才能被允许进行，再加上前前后后各种手续，中国患者估计还得再等5年。

“当初百时美施贵宝曾经找到我，邀请我加入Nivolumab的全球多中心临床试验，但中国光是项目审批就要一年多，而包括日本和韩国在内的周边国家，以及中国台湾省，都只要一个月就行了，所以人家根本等不了，没办法，我只好放弃了这个宝贵的机会。”郭军教授说，“因为审批太慢，中国错过了无数这样的机会，其结果就是中国新药研究和世界先进水平之间的差距越来越大，中国科学家永远不能站到国际讲台上向全世界汇报自己的研究成果，中国病人也永远不能在第一时间吃到最新的药。”

据郭教授介绍，国外在治疗黑色素瘤方面已经经历了5次创新，从靶向药到免疫治疗药再到各种组合的联合用药，一次比一次疗效好。中国目前连一个靶向药都没有批准，也就是说中国患者连第一次创新的成果都还没有资格享受。

据说中国食药监局之所以审批速度慢，是为了让外国人先以身试药，保证中国病人的生命安全。这个理由也许在其他疾病上还说得过去，但在癌症领域则完全没有道理，因为大部分癌症目前还属于不治之症，很多晚期病人几乎就在等死，他们是真心愿意当药企的“小白鼠”的，因为这样还能有点希望。

据王洁教授介绍，目前美国食品与药品管理局已批准的肿瘤免疫治疗新药大都走的是快速通道，只要I、Ⅱ期临床试验显示良好的安全性和疗效，有时甚至尚未进行Ⅲ期临床研究就被批准上市了。这么做一方面是因为新药的初步疗效太好，病人的需求强烈;另一方面是因为这种药本来就是针对治疗方法匮乏的晚期癌症病人开发的，完全可以先批准上市，然后在实践中进一步考察该药的疗效，收集不良反应的数据，这就是所谓的“Ⅳ期临床”的概念。这个做法在国际癌症研究领域已经相当普遍了，但国内的监管部门始终没能和国际接轨。

还有一种说法是，中国食药监局之所以管得严，是因为中国药企造假的太多。但郭军教授认为，这个说法也站不住脚。“造假哪个国家都有，中国确实有可能要多一些，但这不应该成为拖延临床试验的理由。”郭教授说，“国外普遍采取的办法是前期准入门槛低，但后期审查严格，所谓宽进严出。而且一旦发现造假就重罚，甚至罚得你破产。这套思路已被证明十分有效，中国应该学学人家的做法。好在我们已经听说了最近中国食药监局正在酝酿一次大的改革，加快临床试验审批的步伐，我们都热切地盼望着这一天早日到来。”

有意思的是，中国虽然在新药的引进和研发上谨小慎微，却在另外一些药品的管理上极为松懈。比如肿瘤免疫治疗这个概念最近被炒得很热，便有不少医院打着免疫治疗的旗号为病人提供据说是国际上最先进的免疫疗法。但据一位不愿透露姓名的知情者透露，这些医院实际上用的是前文提到过的免疫细胞体外培养法，这个方法虽然不能说是伪科学，这个思路国际上也仍然有人在研究，但国外早在十多年前便已证明单独使用早期的免疫细胞疗法效果不佳，中国食药监局也没有批准此法在临床上使用，但一些国内医院却公然为患者提供这种服务。当然了，如果是作为临床试验研究的话也不是不可以，但那样的话就不能收费。这些医院不但公然在病人身上使用这种未经证明的疗法，而且还收取高昂的治疗费用，这在任何国家都是违法的。

这就是中国医药界目前的现状。

结语

癌症曾经一度被认为是不治之症，但自从致癌基因和肿瘤抑制基因被发现后，科学界又开始盲目乐观，认为癌症的秘密已经被破解了。癌症领域的两位顶尖人物——道格拉斯·哈纳罕（Douglas Hanahan）教授和罗伯特·维恩伯格（Robert Weinberg）教授在2000年出版的《细胞》（Cell）杂志上联名发表了一篇盖棺定论式的综述文章《癌症的标志》（Hallmarks of Cancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性肿瘤均开始于一个“叛逆细胞”（Renegade Cell），这个细胞因为基因突变而具备了六大特征，分别是：刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能力。这个单克隆理论试图把所有的癌症都纳入同一套简单而又完整的体系当中，就像理论物理所做的那样。

但是，那篇文章发表后不久就有人发现，肿瘤里的癌细胞不是都来自同一个克隆，而是包含各种不同种类的癌细胞。这些癌细胞也不都是源于基因突变，还包括基因重组、片段缺失和DNA甲基化等等各种方式。更有趣的是，肿瘤当中甚至不光有癌细胞，还混有大量健康细胞，所有这些细胞一起构成了一个复杂的微环境，甚至体内的微生物也会参与进来，共同构建了一个适合肿瘤生存的复杂的信号网络。

在此基础上，有人提出了一个新的癌症理论——进化论。这一派认为，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像一个个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些细胞不同的性状，这些性状在体内被选择，分裂速度越快、同时又善于逃避免疫监督的细胞便越有机会活下来，最终成为癌细胞。这个过程不断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤越长越大，就像某个物种被大自然选择一样。唯一不同的是，肿瘤细胞属于有机体的一部分，癌细胞的这种自私行为最终伤害了有机体，最后大家只能同归于尽。

学过生物的人都知道，达尔文的自然选择理论是一切生命过程的基础，地球之所以变得像今天这样丰富多彩，全都是因为达尔文提出的进化论在起作用。但进化论同样也作用于多细胞生命体的内部，肿瘤的出现正是这个理论预言的结果。电影《侏罗纪公园》里有句名言：生命总会找到自己的出路。癌细胞也是生命，同样也会找到自己的出路。这不是因为癌细胞很聪明，而是因为适者生存理论赋予了癌细胞顽强的生命力。所以说，人类和癌症之间的斗争肯定会一直持续下去的，科学家们必须做好打持久战的准备，抱着开放的心态尝试新的方法，勇于试错，在失败中进步。就像本文提到的肿瘤治疗三阶段，每一次进步都是无数失败换来的。

这个逻辑同样可以用在那个寓言故事当中。毒品的泛滥会导致社会崩溃，国家灭亡，但这并不是毒品贩子想要的结果，因为他自己也会跟着一起完蛋。可是，每一个毒品贩子都会心存侥幸，希望自己能够钻空子赚大钱，过上富裕的生活，而国家却不受影响，这是人性使然，全世界都是如此。这时就需要一个强有力的政府去制止他们，不让他们得逞。但政府在执政的过程中同样也要抱着开放的心态，千万不能故步自封，而是要不断修正自己的错误，因为政府所要面对的敌人就是人类自私的天性，这个敌人是很强大的。