灯盏花的种植及缓释剂型研究进展

王英芳

【摘要】 鉴于灯盏花在解决心脑血管疾病方面贡献，被列为云南省政府发展“云药”产业的重点项目，作为可再生资源，本文就灯盏花在种植及应用方面的研究进行综述，以期为灯盏花研究者提供一些借鉴。

【关键词】 灯盏花；种植；活性；制剂

【中图分类号】R282

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517（2015）24-0031-03

云南是资源大省、道地药材之乡，中药、民间民族药资源丰富多样；是我国居住民族最多的省份，除汉族外有25个少数民族。在历史长流中，各民族在抵御疾病和追求健康的过程中，积累了丰富的防病治病的经验。

灯盏花最早记载于《滇南本草》，花似灯盏、根似细辛，又名灯盏细辛，是当地苗族、彝族群众习用草药，传统采用全草入药。1980年，云南省卫生部门证实从灯盏花（Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.）中提取分离得到的黄酮类活性成分——以灯盏乙素为主，含有少量灯盏甲素为治疗脑血管疾病所致瘫痪的有效成分‘1'21。

1 灯盏花的种植条件及GAP

灯盏花种植以年平均气温为5.4℃- 18.6℃.海拔1630-3280m的坡地条件为宜，各坡向均有灯盏花分布，但阴坡多于阳坡，光照促进灯盏花总黄酮的合成与积累，超过50%的遮光植株体内总黄酮量明显下降；不同光质下，植物的总黄酮量有所差异，蓝光较为有利于总黄酮的合成与积累。

由于多年盲目采挖致使野生灯盏花资源日益减少和破坏，加上野生灯盏花混有无药效的飞蓬植物，不能保证品质纯正，规范化人工种植显得尤为重要。人工种植灯盏花和野生灯盏花在植株大小等形态特征上差异不大，难以识别，但灯盏乙素含量有明显的差别：人工种植灯盏花中灯盏乙素含量明显多于野生灯盏花中的灯盏乙素含量（灯盏花素的范围是：种植0.2%～0.5%，野生0.085%-0.15%）。

矿质营养元素是植物生长、产量形成的物质基础，赵峥等研究表明氮是对灯盏花营养生长影响最大的元素，合适的供氮水平可提高光合色素的含量，促进植株生长；较高的磷素水平可以促使灯盏花提早进入初花期，从而缩短其生育期；增加钾的用量则可以明显促进根的生长。苏文华等研究发现N、P和K施肥提高灯盏花药材生物产量时将会导致黄酮等次生代谢有效成分量下降，但可提高其产量。因此，合理施肥对其大田生产至关重要。

灯盏细辛各部位中灯盏乙素含量以叶最高，花、茎次之，根部最少，因此灯盏细辛药材质量应以含叶多者为佳，采摘时可以以叶为主，避免灯盏花遭受毁灭式破坏。

国家食品药品监督管理局（SFDA）对药材的种植做出了详尽的强制性的规定，红河千山生物工程有限公司通过与相关部门合作，对灯盏花引种驯化种植，完成了灯盏花规范化种植标准操作规程-SOP，并于2004年通过国家GAP认证，成为全国唯一灯盏花规范化种植（GAP）认证基地。

2 灯盏细辛的药理作用

2.1 心脑血管方面灯盏花素具有降低血管阻力、增加脑血流量、提高血脑屏障通透性，改善微循环、缓解胃动脉痉挛、拮抗心肌缺血再灌注损伤等作用；对心血管的作用主要表现在阻断心肌细胞Ca2通道，减少Ca2内流，促进K+通道开放、外流，减少心肌耗氧量，抵抗心律失常，从而保护心脏；其机制可能与其抑制血小板同中性粒细胞之间相互作用有关。

2.2 脑血管方面临床研究表明，灯盏细辛注射液能通过降低血黏度，增加红细胞变形能力；扩张微细动脉和毛细血管，提高脑组织供血，改善脑供血不足。同时还能很好地抑制蛋白激酶C，限制梗死范围。

林毅等研究发现，灯盏花素能通过减少外周血小板和的含量，降低血小板的聚集性和活化程度，从而治疗心绞痛、冠心病。

刘宏发现灯盏花素可以拮抗超氧化自由基，减少脑组织缺血及再灌注损害，减轻脑水肿，从而保护脑组织。

2.3 肝、肾方面 陈小夏研究发现，灯盏花素能减轻蛋白代谢异常和转氨酶代谢异常，从而对肝脏进行保护作用，其原理与它能清除自由基有关。杨秀芬研究发现，灯盏花素对肝硬化的微循环和纤维化指标有显著的影响，对大脑中动脉闭塞的实验大鼠肝细胞也有保护作用。

灯盏花素能够扩张肾脏的微血管，从而有效的增加肾小球滤过率和肾血流量从而改善肾脏微循环，降低尿白蛋白排泄率，调整肾脏组织代谢，提高肾脏抗氧化能力，降低氧化应激，从而保护肾脏组织。

3 灯盏花素的抗氧化作用

生物体在正常生理条件下进行的氧化还原反应的过程中自由基的生成与清除处于一种动态平衡，且一定数量自由基有利于维持生物体正常功能，但在病理条件下通过往往会产生过多的活性氧，如果细胞内的氧清除能力不足会造成细胞结构、功能和代谢紊乱，甚至细胞死亡。

灯盏花素是一种有效的抗氧化剂，具有结合自由基和抗脂质过氧作用，可使超氧化物歧化酶（SOD）活性增高，降低脑缺血再灌注损伤。实验表明灯盏花素对硒过量引起的肝中毒及脑组织缺血一再灌注引起的肝细胞受损有一定的作用，其机制与提高细胞抗氧化能力和抗脂质过氧化有关。此外，灯盏细辛中的另一大类活性物质咖啡酰类化合物具有抗炎、肝细胞保护、抑制血小板聚集等作用，动物研究表明3，5-二咖啡酰奎宁酸对脑缺血一再灌注损伤有较好的保护作用，其作用机制可能与抗自由基生成有关。

叶立研究发现，灯盏花素能够明显的保护用谷氨酸所致的原代培养的损伤，作用机制与其增强细胞抗氧化能力有关，抗氧化作用要比维生素强。

4 灯盏花成分研究和制剂分析

30多年的研究，我国学者从该植物分离出了黄酮、二咖啡酰基的酚类化合物、咖啡酰奎尼酸、γ一吡喃酮、香豆素、木脂素、萜类、甾醇、芳香酸、脂肪酸及其他类型化合物，其中的酚酸类成分，特别是黄酮和咖啡酰奎尼酸类被普遍认为是灯盏花的抗氧化和心脑血管活性成分。

目前在临床上使用的主要为灯盏乙素的片剂和注射液，以灯盏花总黄酮成分制成的片剂和注射液临床用于治疗脑血栓形成、脑栓塞、多发性神经炎、慢性蛛网膜炎等脑血管意外所致的瘫痪症，总有效率为95.8%。

灯盏花素存在半衰期短、生物利用度低、稳定性受pH影响、配伍时易沉淀等问题，使得目前的针剂稳定性差，产品保存期短，批合格率低，难以大规模投入生产，为临床上的广泛应用带来不便，灯盏花素的新剂型研究近年来成为热点。利用缓控释制剂、纳米技术等技术具有稳定体内血药浓度，生物利用度高、不良反应小，提减少给药次数，方便患者服用等优势，日益引起灯盏花研究者的关注。

平其能等制备的灯盏花素脂质体冻干粉针剂能显著提高灯盏花素贮存稳定性，在冻干粉针剂中在加入注射用水重新溶散后，能以任意比例与输液稀释给药而不产生沉淀和降解产物，其药代动力学显示生物利用度是普通注射剂的10倍。任杨帆采用气流冷冻粉碎法制备了粒径小于25μm、含量均匀灯盏花素微囊，通过加入氨基酸、磷脂或脂肪酸等方式，使产品达到速释、易吸收的效果；但人体生物利用度初步试验表明，其生物利用度仅比颗粒剂高5%。

解军波等采用凝聚法制备了灯盏花素壳聚糖一海藻酸钠微囊。以药物的包封率和载药量作为制备工艺优化指标。

刘思明用单体聚合在微乳液体系中制备了中药灯盏花素聚丙烯酸酯纳米粒，载药后灯盏花素纳米粒平均包封率高达87.57%，最高载药量可达16.96μg/mg，方法平均回收率90.61%。何燕用HPMC、2% PVP乙醇溶液制备了缓释14h的灯盏花素亲水凝胶缓释片。洪正飞以包衣和灯盏花素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素纳、乳糖及硬脂酸镁制备而成的片芯压制而成口服脉冲迟释片，制备出体外延迟释药的时间约为4h，服药5h后其累计释放百分率在90%以上的灯盏花素口服脉冲迟释片，提高患者治疗的顺应性。

张彦青用乙基纤维素和硬脂酸为疏水性材料采用挤出——滚圆法制备的缓释微丸，通过对健康家兔试验测定了灯盏花素的药效动力学过程，在测定时间范围内时效曲线较平稳，可维持体内药效达12h左右，相对生物利用度为149.2%。

此外，药物经鼻吸收后可绕过血脑屏障（BBB）直接进入脑脊液或脑组织，具有生物利用度高、吸收快、给药方便，且能向脑内递药等优点，石森林等27以狗为研究对象，证实了灯盏花素可经鼻吸收，适合制备成经鼻给药的新制剂。与口服给药相比吸收快，还因避免了首过效应而生物利用度较高；与注射给药相比给药方便，不良反应少，并具一定的脑内靶向分布特性，使鼻粘膜给药成为向脑内输送药物的新途径。

5 存在问题与展望

目前临床上使用的均为灯盏花素混合物制剂，大量研究表明，灯盏乙素并非灯盏细辛的唯一活性成分，如富含灯盏乙素的唇形科植物高黄芩并未显示与灯盏细辛同等功效。中药作用特点是多靶点、多途径整合，因此考察灯盏细辛的药理活性特点应多方位进行考察研究。孙汉董院士等通过对灯盏细辛化学成分进一步系统研究，发现了灯盏细辛中含有的咖啡酰基酯衍生物在抗氧化方面表现出与灯盏乙素相当的生物活性。随着对灯盏花素研究的逐渐深入，希望能够明确灯盏细辛的确切的作用成分、加强在构效关系及配伍药效方面的研究，这也是中药现代化所追求的目标。

此外，灯盏乙素在人体中吸收差的问题还是未能通过剂型的方法解决。