慢性乙型重症肝炎中西医诊疗概况

程　刚，江应安，武渝忠

(1. 湖北省老河口市第一医院，湖北 老河口 441800；2. 武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)



综述

慢性乙型重症肝炎中西医诊疗概况

程刚1，江应安2，武渝忠1

(1. 湖北省老河口市第一医院，湖北 老河口 441800；2. 武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060)

[关键词]慢性乙型重症肝炎；西医综合基础治疗；中医药辨证施治

慢性乙型重症肝炎是我国肝衰竭患者的主要病因之一，慢性乙型重症肝炎是HBV持续感染后再激活后，导致肝细胞大量坏死所致的肝衰竭综合征，同时是肝脏疾病中预后最差的，病死率50%左右。对于该病临床上单纯以西医或中医药治疗的效果有一定的局限性，而中西医结合治疗将在很大程度上改变这一状况。笔者将近年来临床上中西医治疗慢性乙型重症肝炎的进行综述如下。

1发病病机

慢性乙型重症肝炎临床发病机制目前不十分清楚，主要是因机体的免疫功能严重失调，自身免疫反应明显，特异性免疫反应增强所致。HBV感染引起宿主免疫反应异常是乙型肝炎重症化发病机制的主要环节，是我国引起肝衰竭的首位原因[1]。免疫抑制剂是 HBV再激活的主要因素，是导致其发病的病理机制。大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭，内毒素血症释放肿瘤坏死因子导致局部微循环障碍，肝细胞大量出血坏死；自由基变化可导致肝性脑病及相关并发症发生。

2诊断标准

在2000年全国病毒性肝炎会议制定的《病毒性肝炎防治方案》中，把“重型肝炎”分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重症肝炎[2]。我国的重症肝炎中以慢性重型为主，也就是慢性肝衰竭。2006年中华医学会肝病学分会将肝衰竭分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、 慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[3]。2012版肝衰竭诊治指南中也分为4类[4]：①急性重型肝炎。本病发病迅速，起病15 d内，病情迅速恶化，主要表现为黄疸、严重消化道症状。即黄疸迅速加深，短时间内血清TBil超过171 μmol/L ；中毒症状明显，极度乏力，出现精神和神经症状表现；查体四肢肌张力明显增强，有肝臭味，肝震颤阳性；肝脏进行性缩小，伴有腹水；消化道症状加重，纳差、恶心、厌油，频繁呕吐；有明显出血倾向，皮肤黏膜和穿刺部位有出血点和癖斑；水电解质、酸碱平衡失调，肾功能不全。实验室检查：凝血酶原活动度(PTA)<40%、肝功异常、支链氨基酸/芳香族氨基酸比例失调(<1)、胆碱酯酶活性明显下降、出现胆酶分离现象、血浆鲎溶解物试验阳性、血氨水平升高、血清白蛋白减少。肝脏穿刺活检提示肝细胞有坏死。②亚急性重症肝炎。急性肝炎起病，病程15～24 d，临床表现较急性重型肝炎稍缓。③慢加急性重症肝炎。在慢性肝炎基础之上，在短时间内发生肝功能失代偿的临床表现。④慢性重型肝炎。除有上述诊断要点外，还有慢性基础肝病，实验室检测同上，有慢性肝病体征。组织学诊断标准：急性重型肝炎水肿型以弥漫性肝细胞肿胀为主；坏死型可见肝细胞大量坏死，有广泛的肝坏死，肝窦充血，有大量吞噬细胞浸润。亚急性重型肝炎可见大片桥形坏死，网状支架塌陷，胆管淤胆。慢加急性重症肝炎可见在慢性损害基础之上发生的肝细胞坏死。慢性重型肝炎有弥漫性肝纤维化及异常增生结节形成，肝细胞有大块、亚大块坏死。

3现代医学治疗要点及主要用药

重型肝炎的基本治疗方法有3种，即内科综合药物基础治疗、人工肝治疗和肝移植手术。内科综合治疗是基础，人工肝辅助治疗，肝移植是在以上治疗疗效欠佳时，不得不选用的终末治疗[5]。

3.1综合治疗注重早期治疗，降低肝细胞坏死率，以及促进肝细胞再生，预防和治疗各种并发症，加强监护，维持患者生命，有条件时进行人工肝支持和肝移植。一般支持治疗：一般要求绝对卧床休息，要稳定情绪，避免突然发力。营养疗法：要保证足够的热量，成人2 000 cal/d(1 cal=4.2 J)以上,液体入量应限制在1 500～1 800 mL。出现肝肾综合征，进液量应依据尿量计算。昏迷期间进低蛋白饮食，病情稳定后逐渐增加适量蛋白质。支持疗法：应用白蛋白或新鲜血浆，以纠正低蛋白血症，补充凝血因子。纠正水电解质紊乱，补充维生素。进行多环节药物治疗：①改善肝脏微循环障碍。肝细胞生长因子100～160 mg、 甘利欣150～200 mg、还原型谷胱甘肽1.2～1.8 g、维生素K 120～30 mg、门冬氨酸钾镁30 mL、多烯磷脂酰胆碱15～30 mL、硫普罗宁0.2～0.4 g。以上任选2～3种分别加5%～10%葡萄糖注射液中静点，每日1次。前列腺素E1(PGE1)可保护肝细胞膜，抑制和清除免疫复合物，利胆作用明显，有阻止胆红素进一步升高的作用。②抗病毒治疗。对于慢性重症肝炎早期可采用有效的抗病毒治疗，以阻止肝炎病毒的复制。如拉米夫定100 mg/d，或恩替卡韦0.5 mg/d对抑制HBV的复制具有良好的作用，且无明显不良反应。③调节免疫功能的疗法。胸腺素(肽)有调节免疫(抑制或增强)作用，一般可用80～120 mg加入10%葡萄糖注射液中静点，或者a1胸腺因子1.6 mg皮下注射，每天1次，或1～2次每周。④肾上腺糖皮质激素疗法。可抑制免疫复合物的形成，减少可能的危险因素；阻断肠源性内毒素的产生和吸收：常用口服杜秘克15 mL，或乳果糖10～20 mL，每日2～3次。⑤改善微循环。后期在考虑瘀胆存在且凝血功能好转时可应用复方丹参注射液20 mL/d或川芎嗉注射液150～200 mg/d静脉滴注，有抗内毒素、活跃微循环、解除血小板聚集、阻止免疫复合物形成等作用。⑥并发症预防和治疗。纠正加重脑水肿的因素，如缺氧、低血压、低钠血症、低血糖。早期给予高渗性脱水药物，提高渗透压，使脑组织脱水，常用20%甘露醇，每次1～2 g/kg，在20 min内快速滴完，一般4～6 h重复1次，以防止反跳，2次脱水剂之间也可用白蛋白等，以提高脱水效果。对于肝性脑病，首先去除诱因如出血、过度放腹水、感染等，可采用低蛋白饮食。口服乳果糖30～60 mL，恢复正常神经递质用左旋多巴200～600 mg静点，同时用支链氨基酸或肝安等维持氨基酸平衡，以谷氨酸钠(钾)、精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸降低血氨。出血的治疗：肝功能衰竭时，肝脏产生凝血因子功能下降，较容易易出现DIC，随之可出现消化道出血，如呕血、便血等。可用奥美拉唑40 mg，每日2次静滴，预防和治疗消化道出血。必要时输新鲜血液、补充凝血因子。如患者有DIC时可考虑小剂量肝素50 mg溶于10%葡萄糖液500 mL内缓慢静滴。继发细菌感染的治疗：重肝继发感染率很高，如呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、胆系感染、自发性细菌性腹膜炎等，抗生素使用宜早期、适量，疗程要足够长，选用肝肾毒性小的抗生素。常用的抗生素有第三代头孢菌素、喹诺酮类、泰能等。最好根据细菌培养及药敏试验、感染性质、部位、范围以及经济条件等选用抗生素。注意厌氧菌或混合感染，必要时可用甲硝唑等。真菌感染者，可选用酮康唑等抗真菌药。腹水及腹水感染的治疗：肝功能衰竭时期，腹水因白蛋白合成减少、胶体渗透压降低、水钠潴留而产生。治疗上针对性治疗，每日或隔日补充白蛋白10 g或新鲜血浆200～400 mL、限制钠盐摄入和控制补液量外，应给予白蛋白10 g/d，或新鲜血浆200～400 mL。以及安体舒通和速尿的联合应用。不可大量放腹水。腹水感染多因革兰阴性菌所致，可针对性选用有效抗生素。门脉高压的治疗：重型肝炎肝细胞大量坏死使肝内血管腔缩小，故进一步加重肝血流阻力，所以应同时予血管活性药物，可用心得安30～40 mg/d。急性肾功能不全的防治：其肾功能受损表现为一般为可逆性的肾小球滤过率下降。治疗上可根据尿量情况而定，适当应用低右、白蛋白、血浆等改善肾脏血管的药物。

3.2人工肝及肝移植治疗人工肝的应用可清除内毒素血症，降低血清总胆红素、改善机体内环境等；原位肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法。

3.3具体用药①复方甘草酸苷注射液，治疗各种急慢性肝炎。成人每日80～120 mg口服或静滴，可依年龄、症状适当增减。药理作用：抗炎症作用，抗过敏作用，免疫调节作用，保护肝细胞损伤作用[6]。②还原型谷胱甘肽,用于各种原因引起的肝功能异常，成人通常每天1次，1.2～1.8 g静脉注射。可依年龄、症状适当增减。药理作用：具有活化氧化还原功能，从而激活SH酶以达到解毒作用[7]。③注射用多烯磷脂酰胆碱调节肝脏的能量平衡，促进肝组织再生，静脉输注每天10～20 mL[8]。④肝细胞促生长素，其活性成份提取于动物新鲜肝脏中具有生物活性的多肽水溶液，用于重型肝炎、慢性肝炎活动期、肝硬化的综合治疗，静脉点滴，每次120 g加入10%葡萄糖注射液中，每天1次静脉点滴，疗程一般为4～8周。药理作用：a.修复损伤的肝细胞，促进肝细胞再生，恢复肝功能。b.改善肝脏枯否细胞的吞噬功能，防止来自肠道的毒素对肝细胞的进一步损害[9]。⑤恩替卡韦是抗乙肝病毒的一线药物，恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。剂量：成人和16岁以上青年口服，每天1次，每次0.5 mg。出现拉米夫定耐药突变的患者为每天1次，每次1.0 mg。恩替卡韦有很强抗病毒作用和很低的耐药率，故成为慢性乙型肝炎首选抗病毒药物，可以长期保护患者远离耐药困扰，强效持久地控制病情[9]。⑥拉米夫定是左旋核苷类似物，主要抑制病毒DNA链的合成和延长。适合治疗年龄16岁或以上慢性乙型肝炎患者；拉米夫定可以长期服用。长期规范的治疗可有效减少、延缓疾病进展[10]。⑦阿德福韦酯是无环磷酸酸类似物，能整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦酯有肾毒性，轻度肾损害(肌酐清除率≥50 mL/min)患者应密切观察，中度和重度肾损害患者应立即停药并应做相应处理[11]。

4中医药治疗

慢性乙型重症肝炎属祖国学“黄疸”“疫黄”“昏迷”等范畴，主要病因是感受湿热疫毒，湿热疫毒侵犯中焦，或饮食不洁(节)，湿浊内生，郁而化热，湿热壅滞中焦，熏蒸肝胆；疫毒炽盛，充斥三焦，深入营血，病症丛生；湿热蕴毒内炽肝胆，耗伤气阴，迁延日久，导致肝脾肾气阴两伤[12]。治法以扶正祛邪、清热解毒、凉血活血为主。中西医结合著名肝病专家汪承伯教授提出本病的病因病机为毒瘀蕴结、血瘀血热，首创凉血化瘀法[3]。此后，凉血化瘀法成为中医对乙型肝炎相关性肝衰竭黄疸论治的主要治法之一[14]。目前，已明确以清热利湿、凉血解毒、活血化瘀、益气健脾等为基本治法[15]。清热利湿法：清热解毒利湿法为重症肝炎最基本治法之一。中医清热利湿法与抑制免疫损伤及炎症细胞因子表达有一定联系[16]。活血化瘀法：国内治疗乙型重症肝炎高黄疸症大多从活血化瘀法论治。肝衰竭时肝细胞大量坏死，肝内微循环障碍，从而形成恶性循环，加重肝细胞坏死程度。通过活血化瘀法治疗，可改善肝组织微循环、降低血液黏稠度及抗炎、解痉，以达到黄疸消退的目的[17]。肝衰竭时肝细胞凋亡，内毒素也应运而生，释放大量炎症因子，加剧肝内微循环障碍、肝细胞坏死。凉血解毒化瘀法已在国内广泛运用，研究发现凉血解毒化瘀法可降低血清内毒素水平[18]。汪承柏教授针对该病也是以凉血活血为法，认为祛瘀生新、其黄自退，重用凉血活血药治疗高黄疸，如重用赤芍60～100 g治疗慢性乙型重型肝炎，总有效率达85.5%[19]。 温阳健脾法：为阴黄证主要治法，同时基于脾虚病机,强调该治法在疾病早期的运用。分析其作用机制可能为温阳健脾法可通过平衡和调节抑炎症细胞因子以提高机体细胞免疫功能[20]。陈斌等[21]研究表明，在内科综合基础治疗上，结合中医辨证施治治疗慢性乙型重型肝炎，对提高临床疗效、减少并发症、降低病死率等有优势。

5总结

慢性乙型重症肝炎是由乙肝病毒入侵后引起机体免疫损伤，在某些细胞因子及炎性递质的作用下，引起肝细胞广泛病变和大面积坏死[22]。目前认为以HBV持续感染的再激活所导致的肝细胞免疫病理损伤及T淋巴细胞毒性反应是慢性乙型重症肝炎发病的主要机制[23-24]。西药护肝和抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症、坏死、纤维化并延缓疾病的进展[28]。人工肝治疗在临床上应用较普遍，对患者神经系统功能、血氨浓度和胆红素指标有一定改善和恢复，为肝移植提供一定依据。祖国医学根据临床特征可归为“黄疸”“急黄”“臌胀”“昏迷”等病证。中医病因病机对其辨证论治有着至关重要的作用，“湿、热、毒、瘀、虚”是主要病机。治疗常用清热解毒、活血化瘀、益气养阴温阳之法[25]。从黄疸论治发病机制认识是从“湿热→瘀热→脾虚”的衍变过程[26]，虚实夹杂伴随疾病全程。应以“清热利湿、凉血解毒、活血化瘀、温阳健脾”等为基本治法[27]，以湿热蕴结证、脾虚湿盛证、气阴两虚证3个证型为慢性乙型重症肝炎中医分型的主要证型进行论治，以中药清热解毒、益气养阴、凉血活血，可清除免疫复合物、改善肠源性内毒素血症、抗炎、促肝细胞再生、改善症状等，对本病均有明显作用[28]。上述治法方药中常用的败酱草蒲公英、茵陈、黄芩、黄连清热解毒；茯苓、薏苡仁清热利湿；党参、白术、麦冬、五味子等益气养阴；丹参、丹皮、赤芍、郁金、地黄滋阴降火，凉血活血清瘀热而退黄[29]；以上药物除了有护肝降酶及退黄作用外，其中黄连、黄连、黄芪、丹参、丹皮、赤芍、蒲公英、败酱草、茵陈还对HBV DNA有明显抑制作用，黄芪、党参、白术、五味子、麦冬、黄连、黄芪、地黄也有免疫调节作用[30]。郁金白术地黄白芍等可促进白蛋白的合成作用。丹参、丹皮、赤芍还可以改善肝内血液循环，防止微血内凝及改善凝血功能。

中西医结合治疗慢性乙型重型肝炎疗效确切,在缓解患者临床症状、促进黄疸消退、改善消化道症状、降低内毒素水平等方面都取得了较好的疗效。但中西医结合治疗乙型重症肝炎研究仍然存在一些问题，辨证标准及证候特点有待进一步认识和统一，相关性肝衰竭的文献报导较少，临床疗效量化指标、评判标准不一，导致结论可信度有所降低，有待进一步研究探讨。

6展望

在治疗慢性乙型重型肝炎上，应该将西医治疗联合中医药辨证施治紧密结合起来，才能取得更理想的疗效。中西医结合治疗慢性乙型重型肝炎，在缓解患者临床症状、促进黄疸消退、改善消化道症状、降低内毒素水平等方面都取得了较好的疗效。但仍然存在一些问题，即中医在辨证标准及证候特点有待进一步认识和统一，相关性肝衰竭的报道较少，临床疗效量化指标、评判标准不一，导致结论可信度有所降低。因此，临床应该针对以上问题结合当地实际医疗状况，做出相应努力。

[参考文献]

[1]Wong VW,Chan HL. Sever acute exacerbation of xhronic hepatitis B:a uniquc presentation of acommon disease[J]. J Gastrenterol Hepatol,2009,24(7):1179-1186

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中华传染病杂志，2001,19(1)：56-62

[3]段钟平,陈煜. 肝衰竭诊疗：进展与展望[J]. 临床肝胆病杂志，2012,28(10):721-725

[4]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊治指南(2012年版)[J]. 中华肝脏病杂志,2013,21(3)：177-183

[5]段钟平,陈煜. 重型肝炎及肝衰竭研究进展与展望[J]. 中华肝脏病杂志，2009,17(1):10-11

[6]裘志平. 复方甘草酸苷治疗重型肝炎48例疗效观察[J]. 浙江临床医学杂志,2008,10(2)：221

[7]邓绍荣. 多烯磷脂酰胆碱治疗慢性乙型肝炎的临床疗效分析[J]. 中国医师杂志,2010,12(2)：275-277

[8]金鸿,张人凤. 异甘草酸镁联合促肝细胞生长素治疗重型肝炎的临床研究[J]. 四川医学,2013,34(2)：275-277

[9]罗生强,张玲霞. 恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展[J]. 中国新药杂志,2006,15(12)：1023-1028

[10] 李幸苗. 拉米夫定的药理及在慢性乙型肝炎中的应用[J]. 中国药业,2003,12(1)：79-80

[11] 王云. 阿德福韦酯的药理作用与临床评价[J]. 中国药房,2010,21(34)：3245-3246

[12] 许文博，陈锦芳. 慢性重型肝炎中医药治疗研究进展[J]. 湖北中医药大学学报，2012,14(2):72-74

[13] 汪承伯. 重视慢性肝炎内毒素血症的防治[J]. 中西医结合肝病杂志，2001，11(4)：193

[14] 朱文芳,谌宁生. 谌宁生教授治疗重型肝炎的经验[J]. 中西医结合肝病杂志,2009,19(6):362-363

[15] 孙克伟,陈斌,黄裕红,等. 凉血解毒、清热化湿和凉血解毒、健脾温阳法治疗慢性重型肝炎43例临床观察[J]. 中国中西医结合杂志,2006,26(11):981-983

[16] 张涛,孙克伟,黄顺玲. 基于特异性细胞免疫学机理阐述慢性重型肝炎中医黄疸论治[J]. 中西医结合肝病杂志,2010,20(5):260-262

[17] 汪承伯，贺江平. 凉血活血中药对慢性肝炎伴胆汁淤积的病理修复作用-附63例报告[J]. 中华传染病杂志,1992,10(4)：231

[18] 朱云,李筠. 慢性重型肝炎的中医药治疗现状[J]. 传染病信息,2009,22(4):247-249

[19] 汪承伯，常爱敏，宋为云，等. 凉血活血重用赤芍治疗重度黄疸肝炎血浆血栓素B2变化的研究——附6例报告[J]. 中西医结合杂志，1985，5(6)：326-328

[20] 张涛,孙克伟,黄顺玲. 基于特异性细胞免疫学机理阐述慢性重型肝炎中医黄疸论治[J]. 中西医结合肝病杂志,2010,20(5):260-262

[21] 陈斌，孙克伟，彭杰，等. 基于阳黄-阴阳黄-阴黄辨证模式治疗慢性重型肝炎的临床观察[J]. 中国中医药科技，2012,19(1):57-58

[22] 王伯祥. 肝胆病中西医诊疗学[M]. 北京：中国中医药出版社，2000：48-53

[23] 段钟平,陈煜. 重型肝炎及肝衰竭研的进展与展望[J]. 中华肝脏病杂志，2009,17(1):10-11

[24] 宁琴. 乙型肝炎重症化研究现状和发展趋势[J]. 中华肝脏病杂志,2010,18(2)：12-16

[25] 胡建华,李晓东,姚乃礼,等. 中医药诊治慢性重型肝炎研究进展述评[J]. 中西医结合肝病杂志，2013,23(2):125-128

[26] 彭杰,陈斌,孙克伟. 慢性乙型重型肝炎“湿热-血瘀-脾虚”证候分布与演变特点的回顾性分析[J]. 中西医结合肝病杂志,2011,21(3):135-138

[27] 孙克伟,陈斌,黄裕红,等. 凉血解毒、清热化湿和凉血解毒、健脾温阳法治疗慢性重型肝炎43例临床观察[J]. 中国中西医结合杂志,2006,26(11):981-983

[28] 姚光弼,Alison Tan,黄瑛. 拉米夫定治疗慢性乙肝自身质量评价[J]. 肝脏，2003,8(4):3-5

[29] 张秋云，李秀惠，王融冰. 慢性病毒性乙型重症肝炎中医症候分布及组合规律研究[J]. 北京中医药杂志，2008,27(2)：87-89

[30] 伊常健. 肝病用药十讲[M]. 北京:中国中医药出版社,1998

[收稿日期]2015-08-31

[中图分类号]R373.21

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)12-1360-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.039