生血宁片联合促红细胞生成素干预血液透析患者肾性贫血的临床初探

程新，于国俊，胡江平，荆婷婷，常冬梅.郑州市中医院肾病风湿科，河南郑州　450000；.河南省中医药研究院附属医院肾病科，河南郑州　450000



生血宁片联合促红细胞生成素干预血液透析患者肾性贫血的临床初探

程新1，于国俊2，胡江平1，荆婷婷1，常冬梅1
1.郑州市中医院肾病风湿科，河南郑州450000；2.河南省中医药研究院附属医院肾病科，河南郑州450000

［摘要］贫血及缺铁在血液透析患者中广泛存在，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）治疗虽可改善贫血，但缺铁可使EPO疗效降低。为了达到及维持血红蛋白（hemoglobin，Hb）110 g/L～120 g/L，大多数血液透析患者需要常规应用静脉铁剂，但接受静脉补铁容易出现铁中毒，且静脉铁剂价格昂贵，患者尚需忍受穿刺痛苦。传统的口服铁剂包括无机铁剂及有机铁剂，容易出现胃肠道不良反应，且吸收利用率低。近年来，中医药科研工作者利用现代化技术从蚕砂中提取和制备了铁叶绿酸钠，制成生物铁剂生血宁片，通过动物实验和临床观察证实其在治疗肾性贫血、改善营养不良及微炎症状态等方面具有良好疗效，且安全性较高，值得在临床中推广使用。

［关键词］促红细胞生成素；铁剂；生血宁片；血液透析；肾性贫血

［项目编号］该文章所涉及的课题受 “河南省科技攻关计划项目”支持，项目编号142102310166

2012年3月，一项在中国13个省市5万名18岁以上成人中进行的CKD研究显示，我国CKD患病率为10.8%，患病总人数达到1.195亿，即平均每10个成年人中就有1人患有CKD，CKD已成为中国严重的公共卫生问题［1-3］。在21世纪，慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）已经成为世界范围内继心脑血管疾病、肿瘤和糖尿病后严重威胁人类健康的一大健康公害［4］。贫血在CRF患者中广泛存在，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）配合铁剂等治疗肾性贫血已成为诊疗常规方案。本文立足于作用机制、动物实验及临床观察等方面的证据，初步探讨新型生物铁剂——生血宁片在辅助EPO治疗肾性贫血方面的有效性、安全性、效价比等，为临床的诊疗提供借鉴。

1　慢性肾脏病与肾性贫血的危害

各种原因引起的CKD随着肾功能的下降，都会出现贫血。当肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降至60 ml/min以下时，贫血的风险明显增大。当GFR 在30 ml/min～59 ml/min时，约5%的患者出现贫血，而当GFR降至15 ml/min～29 ml/min时，44%的患者发生贫血［5］。一项由包括欧美和日本［6-7］等12个国家参加的DOPPS研究（dialysis outcome and practice patterns study）结果显示，在接受维持性血液透析半年以上的6000余例患者中，血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜110 g/L占23%～45%，日本高达77%；近2000例新接受血液透析（hemodialysis，HD）治疗的患者中，Hb＜110 g/L者占55%～70%，日本高达95%。

贫血是CRF常见的临床表现之一，也是促进CRF发展、引发心脑血管并发症及引起病死率升高的重要危险因素，纠正肾性贫血对于减轻患者痛苦、提高患者的生存率及改善患者生活质量，均有非常重要的意义［8-9］。

2　肾性贫血的治疗

肾性贫血主要原因为EPO绝对或相对不足，20世纪50年代，随着EPO的发现，对CRF贫血的机制才有了充分的认识。EPO基因克隆和基因重组的成功，以及EPO的产业化制备，满足了临床治疗的需要，使肾性贫血的治疗迈入了一个全新的时代。而在临床使用EPO治疗过程中，导致Hb未达标的主要原因就是铁缺乏，从而影响EPO的有效利用。HD患者每年丢失1 g～3 g元素铁，EPO的使用，更是加剧了红细胞合成时骨髓铁的耗竭，因此导致25%～33%的肾性贫血患者合并铁缺乏，而铁缺乏又反过来成为了EPO治疗初期疗效差的最主要原因［10］。

对于肾性贫血患者而言，血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）常常被用于评估铁缺乏，前者可反应铁的储存情况，而后者能够反应可利用铁的水平［11］。长期HD的CRF患者若血清铁蛋白（SF）不大于800 ug/L及转铁蛋白饱和度（TSAT）不超过50%，均需补充铁剂［12］。

2.1铁剂的应用

虽然应用静脉铁剂是纠正HD患者铁缺乏的常见方式，且吸收效率明显优于口服铁剂，但是应用静脉铁剂存在一定的风险，少数患者还可能出现严重的过敏反应，甚至可能发生死亡等恶性不良反应事件。鉴于这些不良反应很难预测，在临床中，即使试验剂量下未发生不良反应，仍然不能避免在后续应用中发生过敏反应等事件。因此，目前临床上仍然以口服铁剂作为纠正肾性贫血的首选。

传统口服铁剂主要包括无机铁剂和有机铁剂［13］；70年代初期，无机铁剂占据主导地位；70年代后期有机铁剂后来居上，逐渐取代无机铁剂；但是由于口服铁剂常常引起严重胃肠道不良反应，如食欲减退、恶心/反酸、便秘、腹痛等，静脉铁剂可能引发恶性不良反应事件的可能，限制了铁剂在临床中的普及与推广，因此，在90年代，第三代铁剂应运而生。

2.2生血宁的研制

20世纪20～30年代德国科学家威尔施泰特率先发现叶绿素的结构是四个吡咯环中间衔接一个镁离子（Mg2+），费舍尔发现人体Hb中血红素的结构是四个吡咯环中间接一个亚铁离子（Fe2+），两人因此均获得了诺贝尔奖。

检索中医古籍，如《本草拾遗》、《内经拾遗方论》等记载蚕砂能够治疗“冷血、瘀血”以及“血虚不能养经络者”，蚕砂养血化瘀、补气健脾，是一味治疗贫血的良药。

可是蚕砂存在用量大、服用不便、质量难以控制、疗效指标不明确等缺点，中医药科研工作者通过现代药理研究，证实蚕砂主要成分为叶绿素及其衍生物，由四个吡咯环，连接两价镁离子组成，与血红素的结构极其相似［14］。

经过多年试验，利用现代技术，将蚕砂经浸提→溶解皂化→抽提→酸析→洗涤→铁代络合→精制成铁叶绿酸钠，以此为原料研制成治疗贫血的中药Ⅱ类新药——生血宁片，填补了国内空白。

2.3生血宁相关的动物实验及临床观察

生血宁片能够有效促进造血干细胞、粒单细胞、红系祖细胞、骨髓有核细胞等的功能恢复及增殖，对并且从一定程度上调节骨髓基质的恢复，进而帮助恢复骨髓造血功能。生血宁片中的铁元素，既有有机态又有无机态［15］，既可在胃中吸收又可在小肠中吸收，吸收利用率高（约为20%～25%），提供合成Hb所需要的铁，在细胞内血红蛋白氧化酶的作用下分离出铁离子而被机体利用；而传统口服铁剂都必须经过解离为二价铁离子之后，才能与肠腔中的转铁蛋白结合，再经肠粘膜上的受体吸收，进入肠粘膜细胞，吸收率仅为1%左右，因此，生血宁片的吸收效率约为传统口服铁剂的2～10倍，更为难能可贵的是生血宁片避免了传统口服铁剂常见的胃肠道不良反应，未见心肝肾的损害［13，14，16］，可以用于心肝肾功能异常的患者；综上所述，生血宁片具有吸收率更高、胃肠道反应更小、毒副反应更少的优点，因此，有人把生血宁片称为生物铁；并且由于其口味酸甜、口感佳，患者依从性较好。

有实验研究［17］表明，生血宁片可以提高贫血模型鼠的血清铁和TSAT，升高SF，降低转铁蛋白（Tf）和可溶性转铁蛋白受体（sTfR），对于生血宁片能够提高铁元素的贮存、转运及促进Hb合成，在分子水平上提供了强有力的证据。龙利［18］等的研究结果显示，应用生血宁片能够有效改善CRF患者的铁代谢状况，提高患者体内的贮存铁，对于配合应用EPO治疗肾性贫血的患者，相比于传统口服铁剂，生血宁片的疗效优势是显而易见的。

营养不良是CRF患者常见的并发症之一，血清白蛋白是目前评价CRF患者营养不良状况最常用的指标。龙利［18］等的研究结果提示：生血宁片能提高CRF患者的血清白蛋白水平，改善其营养不良；相关分析认为，生血宁片在治疗贫血的同时，还能够调节消化系统功能，改善纳差、腹胀、便秘等症状，增进食欲，提高蛋白质及能量的摄入，在一定程度上改善了患者的营养状况。

微炎症状态是一种低水平免疫性炎症，在CKD患者群中普遍存在，与心血管合并症、营养不良、贫血等互为因果，形成恶性循环，导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征，严重影响患者的预后。临床中常用检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）来了解CRF患者的微炎症状态［19］。在龙利［18］等的研究中，对非透析CKD患者分别应用硫酸亚铁片和生血宁片进行补铁治疗，在治疗后检测其hs-CRP水平，两组hs-CRP指标均未见明显升高，生血宁片组hs-CRP水平尚能在一定程度上有所下降，提示生血宁片在改善铁代谢的同时，并未增加体内微炎症反应。韩国延世大学Yu JW［20］等的研究显示：铁叶绿酸能有效抑制过氧化氢的细胞毒性和T-淋巴细胞的凋亡，从而起到拮抗氧化应激细胞毒性的作用。

3　总结与展望

综上所述，生血宁片较传统铁剂生物利用度高，能改善铁代谢，能提高EPO的疗效，减低EPO维持用量，对CRF肾性贫血疗效显著，且减轻患者的经济负担；其次，生血宁尚能改善营养不良及微炎症状；此外，生血宁为口服剂型，减少了注射剂给患者造成的痛苦，不良反应事件发生率较低，患者依从性较高，适宜在临床中推广使用。

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［中图分类号］R259

［文献标识码］A

［文章编号］2096-1782（2016）01-0077-04

［作者简介］程新（1984.5-），女，河南滑县人，硕士，住院医师，主要研究方向为：中西医结合防治慢性肾脏病、风湿病。

［通讯作者］于国俊（1986.4-），男，河南林州人，硕士，主治医师，主要研究方向为：中西医结合防治慢性肾脏病，邮箱：yuguojun20090924@163.com。

收稿日期：（2015-12-25）

Shengxuening sheet joint intervention erythropoietin in hemodialysis patients with renal anemia Clinical Study

CHENG Xin1，YU Guojun2，HU Jiiangping1，JING Tingting1，CHANG Dongmei1
1.Hospital of Zhengzhou City，Henan Province，Zhengzhou，450000；2.Affiliated Hospital of Henan Institute of Chinese Medicine，Zhengzhou，450000

［Abstract］As we all know the widespread situation of iron deficiency and anemia in hemodialysis patients，although EPO treatment can improve the anemia，lack of iron may lower the EPO curative effect.In order to achieve and maintain the Hb concentration at 110 g/L～120 g/L，most of hemodialysis patients need the routine use of intravenous iron treatment，but patients undergoing intravenous iron could easily appear iron poisoning；otherwise intravenous iron is expensive，which make the patients and their families should bear a heavy economic burden besides its piercing pain.Traditional chalybeate including inorganic iron agent and organic iron agent，is prone to bring gastrointestinal side effects and low utilization rate of absorption.In recent years，Chinese medicine scientific research workers extracted and made the preparation of iron chlorophyllin sodium from silkworm feculae，made of biological iron Shengxuening pill，by using the technology of TCM modernization.Through animal experiments and clinical observations，we have confirmed that Shengxuening pill showed good curative effect over renal anemia，malnutrition and inflammatory state，and the results have verified its higher security. Therefore，it is worthy to be popularized in clinical application.

［Key words］Erythropoietin（EPO）；Ferralia/chalybeate；Shengxuening pill；Hemodialysis；Renal anemia