青少年特发性脊柱侧凸的发病机制浅析

王 刚，董宝强，黄河清，李 莉，支世保

(1. 沈阳军区总医院北陵临床部，辽宁 沈阳 110031，2. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032;3. 总参军训部沈阳干休所,辽宁 沈阳 110031)



青少年特发性脊柱侧凸的发病机制浅析

王 刚1，董宝强2，黄河清3，李 莉1，支世保1

(1. 沈阳军区总医院北陵临床部，辽宁 沈阳 110031，2. 辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032;3. 总参军训部沈阳干休所,辽宁 沈阳 110031)

青少年；脊柱侧凸；发病机制

脊柱是由脊椎构成的对人体起到支柱作用的重要骨骼。正常情况下脊柱呈“S”型位于人体正中，当脊柱在额面观时，偏离背部正中(向左或向右)，我们将其称为脊柱侧凸。青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是青少年骨骼畸形中最常见的畸形之一，发病率经研究统计约为2%～4%，在青少年脊柱侧凸统计中占比高达80%[1]。本文着重以AIS为出发点，浅述其发病机制。

1 AIS概念

脊柱是由脊骨构成的对人体起到支柱作用的重要骨骼。从解剖角度讲，脊柱可分为颈椎、胸椎、腰椎、骶骨及尾骨五段，共33块。脊柱位于人体背部正中，各椎骨由椎间盘连接而成，内部由椎间孔有序排列形成一条椎管，我们熟知的脊髓就在其中。脊柱上承颅骨，下达髋底，从人体的侧面即矢状面观，脊柱呈“S”型，上身椎骨可活动，附着胸壁、腹壁，起到保护脏器组织和支架的作用，下部相对固定，能将躯体的重量以及活动等产生的震动传到至下肢，有运动和承重减震的作用[2]。脊柱位于人体正中，当脊柱在额面观时，偏离背部正中(向左或向右)，称为脊柱侧凸。国际上通用的诊断是以Cobb法测量站立位X射线光片的脊柱侧向弯曲，Cobb角大于10度为脊柱侧弯[3]。

(idiopathic scoliosis，IS)是指非先天性脊柱异常，也无神经肌肉骨骼等疾病所致的脊柱侧凸，占脊柱侧凸的80%左右，目前发病原因尚不明确。IS可发生在各个年龄段，尤其是在青少年生长发育期。AIS是青少年骨骼畸形中最常见的畸形之一，发病率为2%～4%，在青少年脊柱侧凸统计中占比高达80%，严重威胁着青少年的身心健康[4]。AIS不仅影响患者的体型，更重要的是有可能造成心肺疾病。AIS严重的患者，可对心肺造成不可逆损害，甚至危及生命。

2 AIS的发病机制

随着科学技术的发展，医学界对AIS的研究也日趋广泛，目前已涵盖了组织学、神经学、生物力学、基因学、动物模型学等多学科领域，同时也提出了遗传学说、生物化学及生物力学因素、内分泌及代谢系统异常、中枢神经系统异常影响及结缔组织异常等假说，为探索AIS的发病机制提供了有益的资料，但至今未得出其发病的确切原因。

2.1 遗传因素 遗传基因研究在当代医学领域内炙手可热，对AIS的病因研究发现，该病可能是多基因遗传，这种观点被广泛接受。Ogilvie等[5]对145个确诊AIS患者进行了家族史的基因研究，结果显示97%的AIS家族发病具有连通性并且至少有一种特殊基因参与AIS的发病。Wynne-Davies[6]研究发现,单卵双胞胎的侧凸方向和角度均与基因有相关性。Andersen等[7]对双胞胎AIS的发病率进行研究分析显示：同卵双胞胎的一致率为70%～90%，异卵双胞胎的一致率为35%～65%，从而推断该病的发生与遗传和环境因素有关。Inoue等[8]也对单卵双胞胎AIS患者进行DNA指纹研究，结果显示受试者中有70%的AIS双胞胎脊柱侧凸的角度与DNA指纹的背部形态相关。具体到基因部位的研究报道是Salehi等[9]首先对一个3代家族进行X线扫描，结果显示17人中的64%有11～17°的脊柱侧凸，继而通过基因分析显示染色体17p11对该病的发生有潜在的意义。近年有专家应用定位克隆策略对AIS进行研究，也发现17p11位点及6p、10q、18q染色体与该病相关，并筛选出可疑的基因片段。Justic等[10]对1198例病例研究发现，常染色体GATA172D05区域与AIS具有相关性。尽管遗传基因方面的研究进展有目共睹，但到目前为止仍不能得到集体认同的确认某一单一基因或者是多个基因与AIS的发病有必然联系。

2.2 生物化学因素 有学者研究发现青少年处于生长发育的特殊时期，IS的发病率明显高于其他年龄段，从而推断人的生长发育阶段在AIS的发病中起着重要的作用。有国内学者设计实验单纯研究男性AIS患者的结果显示，发病时年龄为12～13岁的患儿随着身高的增加，脊柱侧凸的严重性和危险性随之增加[11]。王斌等[12]对718例13～15岁的女性进行脊柱侧凸的诊断性分析，并将确诊AIS的256例设计为实验组与其他正常女性进行对照性研究，结果显示AIS患者的身高、坐高及臂长均显著高于对照组，并具有统计学意义。目前，生长发育与AIS的发病关系已经得到肯定，所以有大量学者就与生长发育相关的体内激素与AIS的发病关系做了详细的分析研究。

2.2.1 雌激素 AIS女性患者明显多于男性，据此，很多专家对雌激素进行了实验研究。有研究显示，AIS女性患者的月经初潮时间与同龄女性相比明显提前，并发现其发病与雌激素的相关性[13]。雌激素在体内产生生物效应需要与其相对应的受体结合，国外学者通过筛选304例AIS女性患者进行基因研究发现，AIS患者的雌激素受体基因具有特异性，各受体基因的多态性与脊柱侧凸的严重程度具有相关性，在未来的研究方向上有可能对AIS有预测作用[14]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素是由松果体分泌的重要激素，有实验研究将小鸡的松果体切除后成功制作了脊柱侧弯的模型[15]，以此为基础，褪黑素在AIS病因学研究中最近已成为该领域的一大热点。很多专家推测，因为松果体的主要作用就是分泌褪黑素，实验模型的成功在很大程度上可以说明血清褪黑素下降与AIS的发生有着必然的联系。为了验证脊柱侧凸模型鸡与人类脊柱侧凸的对比关系，Kennaway等[16]研究发现两者极为相似，并且大胆地推断性利用血清素(5-羟色胺)和褪黑素治疗脊柱侧凸模型鸡28只。实验研究将IS鸡随机分成血清素治疗组、褪黑素治疗组和对照组3组，结果显示对照组脊柱侧凸程度最重，其次为血清素组，改善最明显的是褪黑素组。推测由于褪黑素的缺乏有可能导致脊柱周围肌肉的发育异常从而导致脊柱侧凸的发生。有学者对切除松果体后的脊柱侧凸鸡与IS患者进行了对比研究，结果也显示两者侧弯的程度、椎体的偏转、单弯双弯的发生率以及侧凸进展情况都有着许多相似[17]。考虑鸡与人类有很大的种系上的差异，有学者用猴子进行实验，试图验证褪黑素的在IS发病中的作用[18]。实验将18只猴摘除松果体，其中7只术后死亡，剩余11只进行了长达28个月的X射线摄影观察与阶段性褪黑素水平分析，结果显示受试猴子血清褪黑素虽大幅度降低，但没有一例达到脊柱侧弯的诊断标准，推断灵长类动物脊柱侧凸的发生亦有可能与褪黑素水平无关。无独有偶，有国外学者对ASI患者的褪黑素水平与正常人的褪黑素进行对比分析，亦未发现两者在统计学上的差异[19]。因此，关于褪黑素与IS的发病关系，仍有待进一步研究。

2.2.3 钙调蛋白 研究发现肌肉和血小板的收缩蛋白系统在形态和功能上有很大的相似，血小板钙调节蛋白通过调节肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，从而诱导肌质内的钙流动，最终达到调节骨骼肌和血小板的收缩作用[20]。有研究对AIS的发病从血小板的角度进行分析，结果发现AIS患者的钙调蛋白显著高于正常人[21]。处于稳定期的AIS患者与进展期的AIS患者相比，血小板中的钙调蛋白更低，推测血小板中的钙调蛋白可以作为一个诊断AIS的独立指标[22]。Machida等[23]通过跟踪研究调查27例IS患者的脊柱侧凸Cobb角的变化发现，年侧凸角度>10°的患者体内血小板钙调蛋白明显高于年角度变化<10°的患者，故进一步提出钙调蛋白对于AIS疾病的发展预测有着良好的前景。亦有研究表明，体内钙调蛋白、褪黑素以及雌激素之间，亦有着相互作用，对骨细胞的代谢及生长发育有着直接的影响，从而干预AIS的发病[24]。

2.3 生物力学因素 脊柱作为人体的支柱，产生侧凸的原因离不开生物力学因素，任何对脊柱造成生物力学改变的因素均可诱导IS的发生。有学者通过对AIS患者的骨密度进行测量分析，认为骨性质的优劣可能是脊柱侧凸发生的诱因[25]。亦有学者认为脊柱的不对称和过度负荷也对该病有一定影响[26]。有研究表明，脊骨、椎间盘和终板等结构的异常均可导致脊柱侧凸[27]。朱峰等对AIS患者的脊椎凹凸侧的纤维环胶原研究后发现，AIS患者纤维环中的胶原含量凹侧高于凸侧，且这种差异与Cobb角有统计学相关。有研究后认为，脊柱侧凸发生后，胶原的合成量减少从而影响脊椎的生物力学功能，进一步加重了侧凸的发生[28]。

2.4 肌肉及骨骼系统 肌肉和骨骼系统的异常时导致AIS发生的病因之一已经被多数专家所认同。有研究发现，脊椎旁的肌肉力量与AIS的发病右着密切的关系[29]。AIS患者椎旁肌的肌纤维与正常人有很大区别。由于肌纤维的类型改变，从而导致椎旁肌力发生改变。正常人脊柱双侧的肌纤维构成大致相同，I型肌纤维占50%以上。AIS患者凸侧I型肌纤维明显高于凹侧，并有纤维聚集和萎缩[30]。随着研究的越来越深入化，对骨量的研究也成为一大热点。通过测量骨对X线吸收量的差异研究发现，AIS患者的骨量明显降低，并与脊柱侧凸的严重程度成正相关，同时骨量越低的受试者，脊椎中的骨矿物质密度及含量也越低[31]。此外，对受试者体内钙质的测定分析后，推测AIS患者的发病与钙的摄入不足也有关联，进而提出AIS患者早期增加钙质的摄入，可以延缓或阻止脊柱侧凸的加重。

2.5 神经系统功能障碍 有研究显示，AIS患者合并神经系统疾病的脊柱侧凸更严重，进展更迅速。国外学者通过对150例脊柱侧凸患者研究统计发现，其中有119名患者至少有一项神经系统相关检查存在明显功能障碍，从而推测AIS的发生与中枢神经系统病变或器质性神经病变有关[32]。亦临床研究发现，AIS患者的位置觉、振动觉、和前庭神经反射均有异常，从而提示导致AIS患者的本体感觉异常的脊髓和脑干神经系统可能参与的本病的发生[33]。Reyes-Sánchez等[34]以兔作为实验对象，将其单侧脊髓背侧柱和后角进行破坏，实验结果显示，约一半以上兔子产生了脊柱侧凸。对产生侧凸的兔子进行肌电图等本体感觉测试显示其本体感觉缺失。无论是动物实验，还是临床研究均显示神经系统的功能障碍特别是中枢神经系统的异常对AIS的发生和发展起着至关重要的作用。

3 结 语

AIS作为脊柱侧弯中最常见的类型，对其发病机制的研究有着长足的意义。综上所述，不难看出青少年特发性脊柱侧凸的病因涉及的病理生理面十分广泛，是一个十分复杂的发病过程，目前虽然在各个方面已经取得了进展，但从病因学角度考虑，还缺乏确切的资料，而且还会有未知的病因在等待探索和发现。AIS的病因是多因素复合，在未来的研究中总结归纳确定病因，对疾病的预防和治疗将起到积极的作用。

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2016-03-25