中草药提取物在防治冠心病方面的新进展

李晓岩，贾大林

(中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001)



综 述

中草药提取物在防治冠心病方面的新进展

李晓岩，贾大林

(中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001)

冠心病；中草药提取物；药理机制

冠心病是目前世界上主要致死性疾病之一[1]。2008年，全世界与冠心病相关的死亡人数为724.9万，占全部死亡人数的12.7%。2011年美国心血管疾病死亡占总死亡人数的31.3%，即美国每3人死亡其中就有1人死于心血管疾病[2]。随着发展中国家的经济模式发生了重大转变，人们生活方式的改变，吸烟与肥胖的发生率逐渐升高。在中国，年龄标准化后的冠心病发病率每年增加2.7%，城镇冠心病发生率较农村高6倍，城市冠心病死亡率管理指出，2030年中国冠心病事件发生率增长将超过50%[3]。近年来硝酸酯类、他汀类药物广泛应用于冠心病的防治，但在全面管理冠心病中将它们作为最佳防治药物尚需考究。因此，需要寻找、评估新的有效的防治策略来控制冠心病。

中医治疗冠心病的历史悠久，疗效可靠。《黄帝内经》以“血实宜决之”为总则，具体治疗以针刺为主；《千金方》在针灸方面积累了许多有效的方法，如“心痛，如针刺，然谷，太溪主之”，“心痛，短气不足以息，刺手太阴”等。20世纪60年代初期，我国中医药工作者开展了对冠心病治疗的科研工作，随着植物化学和分子生物学的发展，大量新的中草药被用于冠心病的防治。本文对几种近年来在冠心病防治方面研究较多中草药成分进行概述，旨在总结与探讨这些中草药成分在冠心病防治方面的作用机制，促进更多新的中草药的发现。

1 冠心病的发病机制

冠心病主要是由于心肌缺血缺氧而引起的心脏病，缺血缺氧是指心肌细胞氧供需失衡，这种不平衡可能由于冠状动脉血流量减少(如闭塞性冠状动脉血栓形成、痉挛或严重高血压)或血红蛋白携带氧能力降低(如贫血或CO中毒)，从而导致心肌氧供不足[4]。同时，严重的冠状动脉狭窄、冠脉微血管功能障碍以及冠脉以外的异常(例如主动脉瓣狭窄)引起冠状血管阻力增加从而减少了冠脉的血流储备最终也会导致心肌氧供需失衡[5]。

心肌缺血的主要原因有：①动脉粥样硬化性斑块狭窄。由于血管内斑块的生长，导致组织灌注渐进性损害，造成了血流不畅和缺血，从而出现心绞痛症状[4]。②闭塞性痉挛和动态狭窄。突发性和强烈的闭塞性血管收缩通常涉及一段冠状动脉，从而导致透壁性心肌缺血。冠脉痉挛可发生在阻塞性冠状动脉粥样斑块处、造影正常或接近正常的冠状动脉。在某些情况下，它可能会累及同一支冠状动脉的很多段，甚至累及多支冠脉[6]。③血栓形成。在急性冠脉综合征中，侵蚀或裂隙斑块部位局部血栓的形成是始动心肌缺血的重要环节[4]。④微血管功能障碍。冠脉功能(如内皮或平滑肌细胞功能障碍)或结构(如冠状动脉血管内重构)的变化[5]。⑤冠脉以外疾病。如肥厚性心肌病、限制型心肌病、高血压性心脏病、主动脉瓣狭窄、肺疾病、严重贫血及甲状腺功能亢进[5]。

2 治疗冠心病的中草药有效成分

目前，冠心病的临床治疗仍充满着挑战。患者临床表现的多样性、危险因素的多重性、冠脉病变的复杂性以及个体的差异性在临床诊断与治疗中都需要考虑。中草药凭借其多效性、双向调节性等作用特点在冠心病防治方面的作用愈发显著，许多中草药衍生物在提升心脏功能、改善临床症状等方面发挥着巨大潜能。

2.1 川芎嗪 川芎嗪是从中草药川芎(伞形科)干燥的根茎中提取出的生物活性成分。上世纪70年代该化合物在东方医学中被大量合成并广泛用于治疗心血管疾病，如缺血性心脏病。活体实验和离体实验表明川芎嗪能够抑制血管收缩，增加冠脉血流，对抗急性心肌梗死以及减少血小板聚集[7]。川芎嗪在心血管方面的作用与其抑制磷酸二酯酶IV的活化提高cAMP的水平，从而调控NO的生成、抑制心室肌细胞外钙离子流入细胞内、抑制血管平滑肌细胞内钙离子的释放相关[8]。Lin等[9]研究表明，细胞在缺氧环境下通过HIF-1α、 p38 MAPK 和JNK通路上调缺血相关蛋白BNIP3和IGFBP3的表达，从而直接导致心肌细胞凋亡；川芎嗪通过抑制JNK和p38 MAPK的活化，显著抑制缺氧导致的细胞死亡；川芎嗪通过抑制心肌细胞释放的Caspase-3和细胞色素C的激活，从而抑制BNIP3表达，起到心脏保护作用；同时发现川芎嗪抑制IGFBP3，上调缺氧心肌细胞中活化的IGF-1受体和p-Akt，提高细胞的存活。在临床PCI术后患者中，川芎嗪可能通过抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制血小板聚集等作用，预防和降低经皮冠状动脉介入术后患者再狭窄的发生率[10]。

2.2 丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA是从中草药唇形科植物丹参干燥的根茎中提取出的活性成分，具有抗炎、抗氧化等多重药理作用，临床上常用来预防和治疗心绞痛及心肌梗死。研究表明丹参酮ⅡA通过抑制JAK2-STAT3炎症信号通路逆转心肌梗死后狗的心肌损伤，同时也可能与其抑制炎症小体NLRP3的激活有关；丹参酮ⅡA抑制梗死心脏ROS的增加、TXNIP的过表达，从而降低梗死心脏中IL-1β 和IL-18的水平，阻止炎症小体NLRP3的激活；丹参酮能够改善心肌炎症反损伤JAK2-STAT3和胰岛素信号通路，通过活化PPAR-α导致的脂代谢异常[11]。在给兔喂饲高脂饲料方法复制动脉粥样硬化模型，通过观察兔血清血脂水平，主动脉内膜脂斑块面积以及左冠状动脉和主动脉病理变化，研究丹参酮ⅡA对兔动脉粥样硬化的防御作用的实验结果显示，丹参酮ⅡA能显著抑制兔动脉粥样硬化形成[12]。Wang等[13]研究显示：心肌梗死后，丹参酚酸及丹参酮ⅡA通过减少梗死面积、提高心肌收缩力延缓缺血进展；丹参酚酸通过下调与氧化应激、G蛋白藕联受体及凋亡相关基因，在缺血晚期发挥保护作用；而丹参酮则通过抑制细胞内钙超载、细胞黏连、补体途径在缺血损伤早期发挥作用。有研究报道，丹参酮ⅡA预处理对心肌梗死起到类似于PCI的心脏保护作用，这种作用可能是通过抑制再灌注期间线粒体通透性性转换孔的开放，而线粒体ATP敏感性钾通道可能介导了此抑制作用[14]。

2.3 白藜芦醇 白藜芦醇是一种天然抗氧化多酚类化合物，来源于葡萄(红葡萄酒)、花生、桑椹等许多植物，特别是中草药虎杖的干根。白藜芦醇的心脏保护作用被广泛研究始于人们推测葡萄酒创造了“法兰西奇迹”，并在葡萄酒中提取到了白藜芦醇[15]。在过去的二十余年，一些临床前期研究表明白藜芦醇对不同心脏疾病都有保护作用。最近，一些临床研究也报道其作为一种心脏保护药物的功效。Raj等[16]总结了白藜芦醇短期和长期预处理对离体心脏缺氧复氧模型的作用以及预处理和预处理联合后处理对缺氧复氧模型的作用，发现几种处理均能减少梗死面积、提高心室功能、防止心律失常；其机制与其清除ROS、通过调控过氧化物酶和过氧化氢酶调节抗氧化应激反应相关。在研究白藜芦醇对大鼠腹主动脉的舒张作用的实验结果表明，白藜芦醇对内皮完整及去内皮的血管均有舒张作用，其舒张血管机制与ATP敏感的K+通道(K+-ATP)及Ca2+激活的K+通道(BKCa)有关，而与M受体、β受体及前列腺素等无关，同时，Res对血管平滑肌细胞的外钙内流及内钙释放均有调节作用[17]。Wu等[18]给予H9C2大鼠心肌细胞5, 15和30 μmol/L浓度白藜芦醇药物预处理，观察是否减轻再灌注后所造成的损伤，结果发现在该浓度范围的白藜芦醇能够减少凋亡蛋白Caspase-3的表达，并呈剂量依赖性地减少了心肌细胞凋亡。

2.4 番茄红素 番茄红素是从番茄和番茄制品中获得的一种天然色素，是类胡萝卜素的一种，分布在血浆、前列腺、睾丸、肾上腺、肝脏等体内组织器官。研究表明血清中高水平的番茄红素能够降低心血管疾病风险。番茄红素还有抗炎症作用从而阻止心血管疾病等慢性病的进展，此外，还能对抗肾上腺素导致的心肌梗死[19]。通过结扎大鼠左冠状动脉前降支构建大鼠心肌梗死模型，研究番茄红素对MI的作用；结果显示：番茄红素通过提高左室收缩功能、减轻左室膨胀，发挥心脏保护作用；其机制为番茄红素抑制p38 MAPK蛋白磷酸化，但对ERK1/2和JNK无明显作用，通过抑制MMP-9和p38的表达减弱心肌纤维化，进而改善心脏功能及心室重塑[20]。Gao等[21]利用H9C2心肌细胞进行缺氧复氧模拟缺血再灌注，构建再灌注损伤模型，研究番茄红素对心肌缺血再灌注损伤的作用及其机制，结果表明番茄红素通过抑制内质网应激C/EBP同源蛋白(CHOP)，C/N末端蛋白激酶(JNK)和Caspase-12经典通路减轻缺血再灌注损伤。

2.5 雷公藤红素 又名南蛇藤素，是从中草药雷公藤根皮中提取的一种三萜类化合物。在我国几千年来常被用来除风、祛湿、缓解关节炎及关节痛。近来，雷公藤红素因其抗炎作用引起了广大学者的兴趣。雷公藤素诱导的凋亡通过检测活化的Caspase-8、Caspase-9、Caspase-3、PARP裂解片段证实，表明雷公藤红素可能通过激活JNK、抑制Akt及下调抗凋亡蛋白的表达从而抑制细胞增殖、触发凋亡[22]。Sudhish等[23]研究指出雷公藤红素通过减少梗死面积、凋亡及炎症，显著恢复急性心肌梗死模型的左室功能、心室重构，此过程需要热休克蛋白(HSP)的参与，HSP-1反式激活对雷公藤红素发挥心肌保护作用不可或缺。S Der Sarkissian等[24]发现在H9C2心肌细胞中，雷公藤红素在几分钟内引发活性氧(ROS)生成，诱导热休克蛋白因子-1(HSP-1)转录因子的核易位，导致热休克反应增加热休克蛋白的表达；雷公藤红素通过热休克反应释放HSF-1和人血红素氧合酶(HO-1)来提高H9C2细胞的存活；在大鼠心肌梗死模型，雷公藤红素能够改善心脏功能、逆转心室重塑，触发HO-1的表达，抑制心肌纤维化，减少梗死面积；在梗死周围区，雷公藤红素减少肌成纤维细胞和巨噬细胞浸润，减弱TGF-β和胶原基因的上调。

2.6 葛根素 葛根素是从中草药葛根中提取的主要活性成分。药典和传统医学体系介绍了葛根可用于治疗发热、疼痛、糖尿病、麻疹、急性痢疾或腹泻等疾病。此外，还被用于冠心病、心律失常和高血压等心血管疾病。葛根素能够减慢心脏搏动速率，降低动脉压，但同时并不减少缺血区侧支冠状动脉的血流量，将冠状动脉结扎后，肌注葛根素能促进心脏侧支循环的开放和形成，进而改善血液循环[25]。葛根素不仅促进了缺血心脏的血管生成、减少梗死面积，同时还代偿性地刺激非缺血区血管的生成，为心脏提供更多的血液供应；其潜在的机制可能是，葛根素增加了血管内皮生长因子(VEGF)和内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达[26]。有研究显示，短期大剂量葛根素给药，对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用呈现剂量依赖性；葛根素预处理提供的心脏保护作用与线粒体抗氧化状态、膜结构完整性的提高有关，同时也和再灌注时线粒体对Ca2+刺激相关通透性转换的敏感性降低有关；葛根素处理后会提前通过氧化还原蛋白激酶C/线粒体ATP依赖性钾通道(PKC/mK-ATP)抑制心肌线粒体通透性转换[27]。这表明临床对葛根素预防缺血再灌注损伤有效性的研究是非常有意义的。

2.7 羟基红花黄色素 羟基红花黄色素A (HSYA)是从菊科双子叶植物红花的花中提取的活性成分；HSYA能够抑制血小板活化因子受体结合，因此，可用于治疗心肌缺血、脑缺血、冠心病、脑血栓等缺血性疾病[28]。有研究结果表明，HSYA是通过下调Bax蛋白的表达和上调Bcl-2蛋白的表达诱导大鼠心肌抗凋亡作用；高、低剂量HSYA治疗组均可明显抑制过氧化物酶体增殖受体-γ(PPAR-γ)的表达，此抑制作用发生在缺血后[29]。红花黄色素注射液辅助常规用药治疗时，对缓解不稳定性心绞痛的临床症状、改善心电图的变化方面比单独常规药物治疗有优势[30]。

3 总结与展望

随着冠心病在发展中国家发病率不断上升，急需寻找一个可供选择有效的策略控制冠心病。而在中国初级卫生保健系统，中草药凭借其特别的效果一直扮演着重要角色[31]。基于数百年临床经验的积累及中药养生百科知识，中草药确实为防治冠心病提供了新的可选择策略，并开阔了冠心病防治领域的视野。与此同时，随着中药提取技术的革新，制备了更多质量好、不良反应发生风险低的中药，如冠心病临床常用药物参松养心胶囊、丹参多酚酸盐注射液等。近年来，研究者通过在体或离体实验仍在探索新的防治冠心病的中草药，但是实施在临床研 生物利用度和药代动力学的研究至关重要。“安全第一”是临床用药首要原则，因此在明确临床指南之前，有关中草药药物剂量、毒性的研究不可或缺。本文列出的几种中草药，很多缺乏对其毒副作用足够的研究，虽然它们常被用于体内外研究分析，因此，关于它们在动物以及人体的毒副作用尚需进一步研究说明。同时，需要寻找新的方法克服中草药的这些缺点。

新药的研发不仅昂贵，失败的风险也极大，而且中草药成分复杂，用于预防和治疗疾病的作用机制不单一[31]，因此在用于临床试验前更应致力于其基本原理及生物医学证据的研究。同时，为了确定主要化学成分，了解发挥疗效的机制，应密切结合更先进的技术，如：高通量技术、组学概念，这将有利于中草药的发展及其衍生物更加合理的应用于冠心病防治。2015年，我国中医药学家屠呦呦因发现青蒿素获得诺贝尔医学奖，充分体现了中医药对人类健康事业作出的巨大贡献，也将掀起全世界学者对中草药的研究热潮。因此，我们更加相信，源自中草药的天然产品在防治冠心病的斗争中，对新药的设计、研发发挥着巨大潜能。

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贾大林，E-mail:jdl2001@263.net

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.31.042

R541.4

A

1008-8849(2016)31-3528-04

2016-05-20