乳腺癌P53和Ki—67表达的相关性及临床意义

贾志勇 王家宏 闫斌 王莹

[摘要] 目的 探讨突变型P53和核蛋白抗原Ki-67在乳腺癌组织中的表达及其相互之间的关系，为乳腺癌的诊断、治疗和预后提供可靠的依据。 方法 随机收集2012年3月—2015年8月期间于包头医学院第一附属医院就诊的100例女性原发性乳腺癌患者，术后行病理及免疫组化检测乳腺癌组织中P53和Ki-67的表达。结果 100例乳腺癌肿块其P53和Ki-67的阳性表达率分别为56.0%、41.0 %。P53和Ki-67间有一定的关联性， P53与Ki-67表达呈正相关（P<0.05）。 结论 P53和Ki-67在乳腺癌中的表达既相互独立又相互关联，通过多项指标联合检测，会更准确地判断乳腺癌的预后，同时可以为靶向药物的个体化治疗提供参考依据。

[关键词] 乳腺癌；突变型P53基因；核蛋白抗原Ki-67

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）12（b）-0052-03

乳腺癌已成为世界范围内最常见的女性恶性肿瘤之一。据统计报道，全球每年约有130余万妇女患乳腺癌，其中约50万患者死于乳腺癌[1]。在乳腺癌侵袭、生长、转移的过程中，细胞分子生物学因素直接决定了肿块的生物学行为。突变型P53和核蛋白抗原Ki-67是乳腺癌重要的分子生物学标记物，它们的表达与乳腺癌的发生、发展、转移、复发等环节均有着密切的相关性，随机选择2012年3月—2015年8月间在包头医学院第一附属医院住院的女性乳腺疾病患者100例为研究对象，该研究旨在探讨乳腺癌P53和Ki-67表达及其相关性，为肿瘤的预后评估和临床治疗方案的选择提供更全面可靠的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取在包头医学院第一附属医院住院的女性乳腺疾病患者100例，年龄在30～70岁之间，平均年龄（45.6±4.8）岁，术前均未接受过任何放、化疗和内分泌治疗，手术切除病灶及腋窝淋巴结，病理结果确诊为原发性乳腺癌，再行免疫组化检测P53和Ki-67的表达情况。

1.2 病理学方法

肿瘤切片均经过常规病理标准取材，经过10 %的甲酸固定、石蜡包埋和HE染色后，评估指标为肿瘤的大小、形态、病理类型、是否有腋窝淋巴结转移。免疫组化染色使用SP法检测试剂盒，切片脱蜡水化，冲洗，修复抗原，滴加抗体，充分冲洗；用DAB显色剂显色，苏木素复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片后显微镜下观察。

1.3 结果判定标准

病理分型根据《世界卫生组织（2003）乳腺肿瘤组织学新分类》把乳腺癌分为：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、其它特殊类型癌。Ki-67和P53阳性细胞为核着色，呈棕黄色或棕褐色颗粒。根据切片在高倍镜下所选视野中，阳性细胞计数占全部细胞比例数将其分为：阳性细胞数<10 %表达为（-）；阳性细胞数>10 %表达为（+）。HER-2阳性细胞为膜着色显示为棕黄色颗粒，判断标准：阴性为（-～++），是没有染色或<30 %细胞的细胞膜染色或≥30 %细胞部分细胞膜轻度染色；阳性为（++～+++），即≥30 %细胞轻度至中度或重度全细胞膜染色。

1.4 统计方法

运用SPSS 17.0统计软件对原始数据进行计算和分析，比较相关性分析采用Spearman相关法。

2 结果

2.1 病理结果

肿瘤位置：右乳63个，左乳37个。肿块的最大直径0.6～5.4 cm，其中浸润性导管癌85例，浸润性小叶癌6例，特殊类型癌9例（髓样癌4例，黏液腺癌2例，乳头状癌3例）。腋窝淋巴结转移54例，无腋窝淋巴结转移46例。

2.2 乳腺癌患者P53和Ki-67的表达

100例乳腺癌肿块其P53和Ki-67表达的阳性率分别为56.0 %、41.0 %。见表1。

2.3 乳腺癌患者P53和Ki-67表达的相互关系

P53和Ki-67之间的关系经Spearman相关系数分析得出P53、Ki-67表达呈正相关，差异有统计学意义（rs=0.352，P<0.05）。

3 讨论

随着肿瘤分子生物学的发展，临床上可通过肿瘤分子生物学因子在肿瘤细胞中的表达来评估肿瘤的生物学特征，从而进一步指导肿瘤的临床治疗。P53和Ki-67具有指导乳腺癌临床内分泌治疗和评估预后的作用。P53是一种肿瘤抑制基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。P53基因突变导致的细胞凋亡受阻可能是乳腺癌发生的原因之一。突变型P53表达阳性的乳腺癌肿瘤细胞增殖活力强、恶性度高、预后差。野生型的P53半衰期短含量低，用免疫组化方法几乎测不到，检测到的多为突变型P53。

据报道乳腺癌中P53（突变型）的阳性表达率为20%～60%。王玉等[2]研究结果显示，P53表达的阳性率为54.8%。该组100例乳腺癌肿块中P53阳性56例，阳性表达率56.0%，与文献中的报道基本一致。

Ki-67能准确地反映肿瘤细胞的增殖活性，并与多种肿瘤的发展、转移及预后有关[3-6]。Ki-67和其他的肿瘤分子标记物相结合，能较好的反映肿瘤增殖活性、对判断肿瘤的恶性程度、预后和指导肿瘤的术后辅助治疗有着凋亡和增殖的有价值的标记物。Ki-67在多种恶性肿瘤如乳腺癌中的表达均高于相应的正常组织，Ki-67的阳性表达说明了肿瘤细胞增殖活跃、恶性程度高、容易转移和复发。Ki-67表达阳性说明肿瘤对化疗敏感。因此，Ki-67可作为乳腺癌的治疗靶标和预后指标。该研究100例乳腺癌肿块中Ki-67阳性41例，阳性表达率41.0%，其中Ki-67与P53表达呈正相关（P<0.05），徐婷等[7]研究三阴性乳腺癌Ki67表达高于非三阴性乳腺癌（P<0.05），且Ki67阳性表达的三阴性乳腺癌患者总体生存率低于Ki67阴性表达的三阴性乳腺癌患者（P=0.000<0.05），Ki67的表达水平可能与三阴性乳腺癌的预后有关。俸瑞发等[8]釆用免疫组织化学检测Ki67在乳腺癌中表达，结果乳腺癌组织中Ki67表达阳性率为48.6%，其表达水平高于癌旁及正常乳腺组织（P<0.01），此结果与我们的结果基本一致。

综上所述，乳腺恶性肿瘤是一个多因素、多步骤作用的结果，其发生要经过一系列基因表达变化的共同作用。P53和Ki-67在乳腺癌组织中有很高的阳性表达率，且它们之间在乳腺癌的发生发展过程中有着复杂的相互关系。因此，通过多项指标的联合检测，能更准确和客观地判断乳腺癌的预后，同时可以为靶向药物的个体化治疗提供参考和疗效预测因子。

[参考文献]

[1] 韩静绮，王丰梅，冶俊玲.乳腺癌中的ER、PR、P53、c-erbB-2和PCNA的表达及临床意义[J].第四军医大学学报，2008，29（7）：663-665.

[2] 王玉，王晋芬.ER、PR、Ki67、P53在乳腺癌中表达的相关分析及临床意义[J].山西医药杂志，2008，37（4）：320-321.

[3] Ferguson NL，Bell J，Heidel R，et al. Prognostic value of breast cancer subtypes，Ki-67 proliferation index，age，and pathologic tumor characteristics on breast cancer survival in Caucasian women[J].Breast J，2013，19（1） ： 22-30.

[4] Kontzoglou K， Palla V， Karaolanis Q，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J].Oncology，2013，84（4）：219-225.

[5] 刘广舒，高云，郭鹏，等.C-erbB-2、Ki67、nm23基因表达与乳腺癌腋窝淋巴结转移的相关性分析[J].实用预防医学，2013，20（3）：340-342.

[6] 张同先，王亚红，张巍，等.Ki67作为ER+和（或）PR+乳腺癌进一步分型指标的研究[J].实用医学杂志，2013，29（3）：374-377.

[7] 徐婷，何奇，吴克瑾，等.三阴性乳腺癌中p53和Ki67表达的相关研究[J].上海交通大学学报：医学版，2013，33（6）：833-837.

[8] 俸瑞发，柏璐，郑默然，等.乳腺癌组织H1F-1 α、Ki67及VEGF表达的临床意义[J].中华内分泌外科杂志，2013，7（2）：93-97.

（收稿日期：2015-09-09）