厄洛替尼的合成技术综述

何锦辉(国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心, 广东 510530)

厄洛替尼的合成技术综述

何锦辉(国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心, 广东 510530)

厄洛替尼是一种疗效显著的抗肿瘤药物，针对厄洛替尼的合成研究比较多，也比较透彻，本综述将对厄洛替尼进行简单介绍，并重点对厄洛替尼的相关合成方法进行介绍总结，以了解厄洛替尼的合成技术进展，掌握其发展趋势。

厄洛替尼;合成;研究进展

0 引言

厄洛替尼(Erlotinib)，商品名为特罗凯(Tarceva)，化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺，临床上使用其盐酸盐；厄洛替尼由瑞士罗氏制药公司研制开发，是一种选择性作用于表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶的选择性抑制剂，该药于2004年11月获美国FDA批准上市；厄洛替尼2006年4月获我国批准上市，用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗[1]。

1 厄洛替尼的合成研究进展

1.1 以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料

厄洛替尼的合成路线主要是美国Pfizer Inc. N.Y.的Schnur，Rodney. C.等[2]报道的，该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后在浓硫酸和硝酸钾的溶液中硝化，进而在钯碳催化氢气还原得到氨基中间体，氨基中间体再与甲酰胺环合得到喹唑啉酮，使用三氯氧磷氯化，最后与间氨基苯乙炔反应得到盐酸厄洛替尼。

贺新昌等[3]对该路线进行了工艺改进，对缚酸剂、硝化温度、环合剂以及其他催化剂进行了替换，从而使总产率提高至56.8%。房金海[1]也对该路线进行了工艺条件改进和优化，采用了图1所示的反应路线，最终使总产率提高至67%。

1.2 以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料

Jyothi Prasad等[4]提出了新的合成路线，该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，先在氢溴酸或吡啶盐酸盐的存在下脱去6,7-位上的甲基，将得到的羟基化合物在乙酰化试剂作用下酯化保护羟基，再使用氯化试剂(如二氯亚砜或三氯氧磷)氯代喹唑啉酮，再和间氨基苯乙炔反应，然后在脱去保护基，最后和卤代乙基甲基醚反应得到厄洛替尼盐酸盐。

1.3 以3,4-二羟基苯甲醛为原料

沈鑫等[5]提供了一种反应条件温和的厄洛替尼制备路线(如图2所示)，该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，先与盐酸羟胺反应然后脱水形成氰基化合物1，化合物1与氯乙基甲醚在无机或有机碱作用下反应得到化合物2，再在混酸(如醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、硫酸与发烟硝酸)中硝化得到化合物3，将化合物3使用过氧化氢或过硼酸钠等氧化得到苯甲酰胺，然后使用钯碳催化还原硝基，氨基化合物在甲酸或甲酰胺中闭环，使用氯代试剂氯代喹唑啉，最后与间氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼。

图1 以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料的合成路线

图2 以3,4-二羟基苯甲醛为原料的合成路线

1.4 以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈为原料

B. 穆鲁格桑等[6]提供了一种以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈一步反应得到厄洛替尼的方法，该方法使用3-乙炔苯胺(即间氨基苯乙炔)与2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈为原料，在原甲酸三乙酯和酸催化剂(乙酸、三氟乙酸或甲酸)的存在下，加热反应得到厄洛替尼的盐。该方法避免了使用腐蚀性化学试剂(如三氯氧磷或二氯亚砜)，且反应条件温和，试剂易得，产品纯度较高，反应工业适应性较强。

1.5 以其他化合物为原料

赵桂森等[7]以3,4-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、醚化、硝化、还原反应制备关键中间体2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，该中间体直接缩合成环，氯代后和3-乙炔基苯胺生成盐酸厄洛替尼粗品，然后经过碱化、酸化得到高纯度的盐酸厄洛替尼；该反应路线在最后使用碱化后酸化的精制步骤，使盐酸厄洛替尼的纯化精制率大大高于常用的重结晶技术。

2 结语

喹唑啉类抗癌药物厄洛替尼的合成路线被研究得比较多，也比较透彻，这些合成路线都比较相似。本文较为全面地介绍了目前厄洛替尼的相关合成方法，各种路线的优缺点不尽相同，研究人员分别各自通过变换取代基的连接顺序、使用类似的却成本较低的原辅料以及寻求一步反应得到产物等方法，得到了优化后的厄洛替尼合成路线。总体来说，厄洛替尼制备方法的主要改进方向是：廉价易得的原料，简单的闭环反应，较短的合成路线，高收率，温和的反应条件，环境污染小等。针对这些改进点所作出的改进将有利于厄洛替尼的工业化生产，为企业创造更多的盈利，并降低抗癌药物的价格。

[1]房金海.厄洛替尼合成新工艺及质量控制研究[D].大连理工大学,2015.

[2] Rodney Caughren Schnur，Lee Danial Arnold. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines [P]. US5747498A，1998-05-05.

[3]贺新昌,等.厄洛替尼的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2014，24(5)：384-386.

[4]JYOTHI PRASAD R等.A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERLOTINIB [P]. WO2007060691A2，2007-05-31.

[5]沈鑫,等.一种盐酸厄洛替尼的制备方法[P]. CN101463013A，2009-06-24.

[6]B 穆鲁格桑,等.厄洛替尼及其药学上可接受的盐的制备工艺[P]. CN102438995A，2012-0502.

[7]赵桂森,等.一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法[P]. CN104725327A，2015-06-24.

何锦辉(1987- )，广东佛山人，发明专利审查员，审查领域为药物化学和有机化学。