艾氟康唑的合成研究进展

陆涛(国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心，广东 广州 510530)

艾氟康唑的合成研究进展

陆涛(国家知识产权局专利局专利审查协作广东中心，广东 广州 510530)

艾氟康唑是一种治疗甲癣的药物，具有较好的治疗效果和较低的副作用风险。文章综述了近年来国内外关于艾氟康唑的合成方法的研究进展和成果。

艾氟康唑；抗真菌；合成；制备

0 引言

艾氟康唑(Efinaconazole，式 I)(商品名：Jublia)属于外用型三唑类抗真菌药物，采用涂敷的给药方式，无导致系统性不良反应或急性肝损伤的顾虑。艾氟康唑由加拿大DOW制药公司开发，用于局部治疗红色毛癣菌和须廯毛廯菌所致的脚趾甲癣，FDA已经于2014年06月06日批准艾氟康唑10%的外用溶液上市，用于甲癣的治疗[1]。

艾氟康唑采用涂敷给药方式，大大降低了副作用风险，上市以来就得到广泛应用。目前对于其合成研究尚不充分，如何提升合成产率、纯度和大规模生产的稳定性，仍亟待解决。本文综述了到目前为止艾氟康唑的主要合成路线，为艾氟康唑的合成研究提供参考。

1 合成路线

(1)1996年日本科研制药株式会社以专利形式公开了一种艾氟康唑的制备方法，以化合物II和4-亚甲基哌啶为原料[2]。之后，日本科研制药株式会社又进一步公开了原料4-亚甲基哌啶的制备方法[3]。化合物II和4-亚甲基哌啶为原料的路径也成为之后艾氟康唑合成的常用途径。工艺如图1所示。

图1

2013年本科研制药株式会社再次公开了艾氟康唑的制备方法[4]，采用了基本相同的路径，但使用了不同的反应条件，具体使用等摩尔量的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和LiOH在乙腈中搅拌，之后加入约0.67倍量的化合物II，外温100的油浴中加热回流14小时，反应结束后，加入乙醇和水析晶，过滤，乙醇/水清洗，干燥，得到产品。在此条件下使得反应收率达到87.3%，收率明显提升。

(2)2014年Keiji Tamura等提出通过中间体III进行艾氟康唑全合成的方法[5]，该方法从简单的原料出发，以接近30%的总收率合成得到了艾氟康唑，其中最后一步使用微波条件下进行，将最后一步的反应的收率提升至90%。工艺如图2所示。

图2

2015年苏州信恩医药科技有限公司提出一条对艾氟康唑中间体IV的合成改进[6]，该方法操作简单，总收率74.4%，后三步总收率到达93%。工艺如图3所示。

图3

(3)2015年南京华威医药科技开发有限公司提出一条新的艾氟康唑的全合成方法[7]，该方法提出一条不涉及化合物II和4-亚甲基哌啶的全新合成思路，各步操作简单，但制备化合物V的反应过程中，得到的是化合物V及其异构体，需要进行手性拆分。整个反应过程中除手性拆分收率为41%外，其余均具有较高收率。工艺如图4所示。

图4

2015年11月南京迪缘医药科技有限公司提出通过转氨酶制备艾氟康唑中间体化合物9的方法[8]。该方法使用生物酶促反应，避免了使用有机化学反应，操作简单、条件温和，达到98%的收率和99.97%的纯度，为制备艾氟康唑的中间体提供了一种新的思路。工艺如图6所示。

图6

2015年苏州明锐医药科技有限公司也提出一条通过化合物V和VI合成艾氟康唑的制备方法[9]，该方法通过使用催化剂铜色树碱和助催化剂苯甲酸一步反应得到化合物V，且成功将化合物V的收率提升至87.2%，并简化了操作。工艺如图5所示。

2 展望

艾氟康唑具有广泛的应用前景，前期对其合成研究较少，在得到FDA批准上市以来国内已有数家公司对其进行了合成研究，开始了艾氟康唑的仿制药研究，掀起新一轮热潮。艾氟康唑的大规模制备合成在国内还处于起步阶段，目前的合成路线较少。降低生产成本将是艾氟康唑合成的重要的研究方向，如何借鉴现有技术中的合成，结合运用现代有机合成，探索开发新的低成本合成方法，将是重要的研究课题。

[1]李凤然,程卯生.艾氟康唑(Efinaconazole)[J].中国药物化学杂志，24(6),498.

[2]CN1122598A[P].1996-5-15.

[3]CN1198156A[P].1998-11-04.

[4]CN103080100A[P].2013-05-01.

[5] Keiji Tamura et al., An Enantioselect i v e Synthesis of the Key Intermediate for Triazole Antifungal Agents; Application to the Catalytic Asymmetric Synthesis of Efinaconazole (Jublia)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(7), 3272-3278.

[6]CN104557746A[P].2015-04-29.

[7]CN104292214A[P].2015-01-21.

[8]CN105039450A[P].2015-11-11.

[9]CN104327047A[P].2015-02-04.

陆涛(1989- )，男，硕士研究生，现从事化学发明专利申请的实质审查工作。