口干、多饮、多尿3年余，骨痛3个月

2016-02-20夏鹏陈适曹欣欣李剑

协和医学杂志 2016年1期

关键词：尿崩症组织细胞干扰素

夏鹏，陈适，曹欣欣，李剑

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内科2内分泌科3血液内科，北京100730

·协和内科大查房·

口干、多饮、多尿3年余，骨痛3个月

夏鹏1，陈适2，曹欣欣3，李剑3

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院1内科2内分泌科3血液内科，北京100730

Erdheim-Chester病;中枢性尿崩症;多发骨质破坏;多动脉受累

病例摘要

患者男，60岁，因“口干、多饮、多尿3年余，骨痛3个月”于2014年1月22日入住北京协和医院。

现病史

患者于2010年7月起无明显诱因出现口干、多饮、多尿，每20分钟需饮水1次，每次约200 ml，喜冷饮，伴尿量增多(每日＞6 L)，夜尿5～6次/d。于当地医院查尿比重1.005～1.008，血钠149.5 mmol/L，余大致正常;行禁水-加压试验后诊为“中枢性尿崩症”，予醋酸去氨加压素(弥凝)0.1 mg每8小时1次口服，口干症状减轻，尿量较前减少。2010年10月于本院查鞍区磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示垂体后叶短T1信号显示不清，垂体柄略粗(3.5 mm)，符合中枢性尿崩症表现。2013年11月患者出现骨骼疼痛，以双下肢明显，无红肿、皮温升高，伴胫骨中段隆起，有压痛，活动后加重，同时出现间断发热，体温最高38℃左右，伴食欲下降、乏力、体重减轻(近1年体重下降约10 kg)。当地医院查血常规白细胞10.9×109/L，中性粒细胞70.2%，血红蛋白124.6 g/L，血小板443×109/L;血生化大致正常;尿常规示比重1.010，尿蛋白、尿潜血、尿白细胞、尿糖均正常;便潜血(－);血沉74 mm/h，铁蛋白409.8 ng/ml(30～400 ng/ml);肿瘤标志物检测示CA724 12.8 U/ml(0～8.2 U/ml)，甲胎蛋白、CA199、癌胚抗原、前列腺特异抗原未见异常;免疫球蛋白、补体、甲状腺功能均正常;睾酮1.66 nmol/L (5.41～30.4 nmol/L)，泌乳素10.62 nmol/L(0.18～ 0.82 nmol/L)，血清皮质醇206.1 nmol/L(171～536 nmol/L)，促肾上腺皮质激素2.04 pmol/L。右胫X线示右胫骨中段低密度区;双侧胫骨CT示双侧胫骨髓腔密度不均，皮质下多发囊性变，局部骨质破坏。鞍区MRI示垂体后叶显示不清，垂体柄增粗，增强扫描内强化不均匀;与2010年MRI比较，垂体柄较前明显增粗(6.4 mm)。正电子发射断层显像/计算机体层成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)示扫描范围内多发骨质密度异常及破坏区，氟脱氧葡萄糖摄取增高，考虑骨髓瘤?转移瘤?右胫骨病变处活检(右胫骨穿刺)病理见小条状增生的纤维组织中大量含脂质组织细胞及散在淋巴、浆细胞浸润，局部见少许退变坏死组织及可疑上皮组织。2014年1月以“多饮、多尿、骨痛、发热原因待查”收入本院。自发病以来精神、食欲、睡眠欠佳，排便如常，夜尿3～4次/d，体重近1年下降约10 kg。

既往史、个人史、家族史

患者近3个月出现血压升高。吸烟1包/d×20余年，已戒烟10余年;偶饮酒。婚育史、家族史无特殊。

入院查体

体温36.8℃，呼吸18次/min，心率90次/min，血压155/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体重指数24.4 kg/m2，双肺未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及异常杂音;腹软，无压痛、反跳痛;双下肢各可触及1个骨性包块，大小约4 cm×2 cm，质硬，压痛(+)，局部皮肤水肿。

诊疗经过

入院后完善各项检查。

常规检查:血常规示白细胞9.27×109/L，中性粒细胞72.2%，血红蛋白139 g/L，血小板308×109/L;血涂片示红细胞轻度大小不等，白细胞形态正常，血小板数量及形态大致正常。血生化示血钠144 mmol/L，血钾4.4 mmol/L，血清白蛋白32 g/L，血肌酐68 μmol/L，尿素4.92 mmol/L;总胆固醇5.72 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.17 mmol/L;凝血(－)。尿常规示比重1.015，白细胞、蛋白、潜血(－);便常规(－)。肿瘤标志物(－);蛋白电泳、血清免疫固定电泳(－)。

内分泌功能测定:血清渗透压308 mmol/L，尿渗透压403 mmol/L;甲状旁腺素20.4 ng/L，甲状腺功能正常。性激素检测示泌乳素0.74 nmol/L，睾酮0.739 nmol/L，促甲状腺激素5.4 mU/L，黄体生成素4.94 U/L;促肾上腺皮质激素2.82 pmol/L。血总皮质醇292.28 nmol/L。

超声心动图:升主动脉及主动脉根部增宽，老年性主动脉瓣退行性变，轻度主动脉瓣关闭不全，左室松弛功能减低，左室射血分数74%。

影像学检查:胸部CT示纵隔多发小淋巴结;约T11椎体内点状致密影，骨岛可能;左肾上腺增粗。甲状腺超声(－);腹部超声示双肾盂分离(右肾盂分离0.9 cm，左肾盂分离1.4 cm)。骨扫描示颅骨放射性摄取轻度增高，右第6前肋部位见条状放射增高区;双侧锁骨、左骶髂关节、四肢长骨放射性摄取明显增高，以干骺端为著，右胫骨中上段见环形放射性增高区，不能除外组织细胞增多症所致。胸部大动脉MRI示主动脉弓远段及降主动脉全程血管壁明显增厚伴强化;腹腔干及肠系膜上动脉起始处受累，管腔重度狭窄。CT尿路造影及腹盆计算机断层摄影血管造影(computed tomography angiography，CTA)示左侧肾上腺毛糙增粗;腹主动脉及双侧髂总动脉管壁毛糙增厚，腹腔干近段中度狭窄，肠系膜上动脉近段重度狭窄，左肾动脉主干均匀轻度变窄，主肾动脉过早分支，管腔中度狭窄。双侧肾窦内可见边界毛糙的软组织密度影，包绕双侧肾盂肾盏，右肾前唇强化延迟减低。心脏MRI示主动脉弓远段及降主动脉管壁明显增厚伴强化;二尖瓣前瓣增厚，其相连腱索增粗，二尖瓣少量返流;余心脏磁共振平扫+灌注扫描+延迟强化未见明显异常。

病理学报告:右胫骨穿刺标本加做免疫组化，小条状增生的纤维组织中见大量含脂质组织细胞及散在淋巴、浆细胞浸润，局部见少许退变坏死组织，考虑为Erdheim-Chester病(Erdheim-Chester disease，ECD);免疫组化CD68(++)，CD1a(－)，S100(+/－)，CEA(局灶+/－)，AE1/AE3(－);活检组织BRAF/ V600E基因检测阳性。

2014年2月18日转入血液科病房，予干扰素α 300万U每周3次治疗，2月25日血液科专业组查房建议将干扰素剂量上调至600万U每周3次治疗。

大查房时情况(2014年4月2日)

患者一般状况尚可，骨痛略减轻，使用干扰素当天有发热，对症治疗可好转，用药期间无明显发热及其他不适。查体:生命体征平稳，心、肺、腹无特殊，双下肢骨结节较前略缩小。

讨论

放射科王志伟医师

本患者主要影像学检查和异常表现是:(1)鞍区MRI提示垂体后叶短T1信号显示不清，垂体柄增粗，这常见于中枢性尿崩症患者，对于病因诊断并无特异性提示。(2)下肢X线片、CT平扫可见右胫骨中段低密度区，双侧胫骨髓腔密度不均，皮质下多发囊性变，局部骨质破坏，常见于感染性病变或代谢性骨病。(3)胸部大血管MRI见患者主动脉弓远段及降主动脉全程血管壁明显增厚伴强化，为较为典型的主动脉周围炎表现，与ECD相对特征性的主动脉壁增厚(coated aorta)相符合。(4)CT尿路造影+腹盆CTA示患者腹主动脉及双侧髂总动脉管壁毛糙增厚，依然呈现主动脉周围炎表现;较为突出的是腹主动脉各分支起始处受包绕，腹腔干近段中度狭窄，肠系膜上动脉近段重度狭窄;肾窦内可见边界毛糙的软组织密度影，包绕双侧肾盂肾盏，与本病肾周组织毛糙(hairy kidney)表现相符;此外患者可有腹膜后纤维化表现。(5)心脏MRI示患者主动脉弓远段及降主动脉管壁明显增厚伴强化，符合主动脉周围炎表现;心脏本身可见二尖瓣前瓣增厚，相连腱索增粗，二尖瓣少量返流;余未见明显异常。

内分泌科陈适医师

本患者为中老年男性，慢性病程，最初因“口干、多饮、多尿”等表现就诊于内分泌科。患者每日尿量超过6 L，考虑多尿诊断明确，无高血糖、高钙等渗透性利尿因素，且尿比重不高，故考虑多尿为尿中水增多，即尿崩症。经过禁水试验，患者在血渗透压升高时尿比重降低，故尿崩症诊断明确。尿崩症根据发病机制可分为中枢性尿崩症和肾性尿崩症，前者是由于抗利尿激素分泌不足所致，后者则是肾脏对抗利尿激素反应不足所致，本患者经过加压素试验，予醋酸去氨加压素治疗后尿量减少、尿比重升高，故考虑中枢性尿崩症诊断明确。导致中枢性尿崩症的可能原因包括鞍区肿瘤、感染、创伤、自身免疫性疾病等，组织细胞增生症属较少见的原因。但结合患者其他并发症状:(1)骨质破坏:近3个月进行性加重的骨痛，查体可触及双下肢包块，质硬，压痛(+)，PET/CT提示全身多发骨质破坏，以四肢骨骼累及为主，骨显像提示下肢长骨干骺端放射性浓聚;(2)全身炎症病变:临床上有发热、消瘦等慢性炎症表现，入院后炎症指标亦升高;(3)血管病变:胸部、腹部等多处影像学检查均提示有动脉周围炎和血管狭窄表现。诊断应考虑类似朗格汉斯组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)等疾病，鉴别诊断包括血液系统肿瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤等，因此获取病理资料较为关键。外院右胫骨病灶穿刺活检病理提示为大量含脂质的组织细胞浸润，本院进一步完善免疫组化染色后可见CD68(++)，CD1a (－)，S100(+/－)，CEA(局灶+/－)，结合临床考虑ECD诊断相对明确，最终确诊。

血液内科曹欣欣医师

ECD于1930年被Jakob Erdheim和William Chester首次描述，是一种罕见的非LCH，旧称“脂质肉芽肿”，病理基础是富有脂质的组织细胞浸润各器官，常呈现多系统受累。截至目前，全球报道约500例，病因不明。ECD多见于50～70岁(7～84岁)，男性略多于女性。发病机制不详，目前已知是一群CD68 (+)、CD1a(－)、S-100(－/+)非朗格汉斯组织细胞在全身各器官浸润所致，在这些患者中也发现多种因子，如干扰素α、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素-1、白细胞介素-4、白细胞介素-7、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α升高，近年来比较突出的发现是约50%的患者存在BRAF/V600E突变。ECD的临床表现如下:

一般症状包括发热、乏力、盗汗、体重下降、发育迟缓;这些症状并不特异，但或许可用于评价病情活动程度。

系统受累症状根据受累概率高低依次为骨骼系统、神经系统、内分泌系统、心血管系统、呼吸系统、肾脏和腹膜后器官以及皮肤。(1)骨骼系统:约96%患者受累，下肢骨常见(股骨、胫骨、腓骨)，典型表现为长骨近骨骺区域对称性硬化性骨病，也可表现为溶骨性改变、骨膜炎;通常伴随其他系统病变。(2)中枢神经系统:约45%～51%患者受累(为29%死因);中枢性尿崩症发生率最高，是本病早期表现，其他症状包括突眼、小脑性共济失调、全垂体功能减低、视乳头水肿等，影像学可呈现垂体柄结节、眶后肿物、脑实质脱髓鞘样改变(T2高信号、T1低信号)。(3)心脏:约75%患者受累，是本病预后不良的首要因素(为60%死因)，主要为心包浸润、心肌肥厚、心房肿物，临床上可表现为心力衰竭、心肌梗死、瓣膜病、血栓、心包填塞等，心电图可有短PR、传导阻滞、病理性Q波、ST-T异常等非特异性改变，心脏MRI、冠状动脉CTA和心脏超声可呈现心包增厚、心肌浸润、瓣膜反流等改变。(4)大血管:通常表现为血管周、主动脉旁浸润，受累血管包括头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、冠状动脉、肺动脉干、腹腔干、肠系膜上动脉、肾动脉等，往往以血管狭窄为主要表现，静脉受累少见;CTA可呈现较为典型的主动脉壁增厚改变。(5)呼吸系统:约43%患者受累，主要症状包括干咳、呼吸困难、紫绀等，肺部CT可表现为小叶间隔增厚、实变、小囊性变、间质改变、胸膜增厚等;相对特异的特点为淋巴管分布;支气管肺泡灌洗液找到特异的组织细胞是诊断肺部受累的主要依据。(6)腹膜后空间/肾脏:约68%患者受累，主要为腹膜后空间浸润，影响临近器官(泌尿系统、肾上腺);腹部CT可见肾周组织毛糙表现。(7)实验室检查:不具有特异性，可有血沉、高敏C反应蛋白、血清碱性磷酸酶升高;可有受累脏器功能不全表现，如肾功能异常、内分泌功能异常等。(8)影像学表现:有一定特点，X光片可表现为长骨近骨骺区域对称性骨硬化;骨显像呈现长骨远端99mTc对称性异常浓聚。(9)病理:本病诊断主要依赖病理，光镜下可见非朗格汉斯组织细胞(嗜酸、脂质)、黄色肉芽肿、淋巴细胞聚集、纤维细胞增生等;免疫组化示CD68(+)、CD1a(－)、S-100(－/弱+);电镜下无伯贝克(Birbeck)颗粒。

目前，唯一被证明有效的ECD干预措施为长期使用干扰素治疗，具体为干扰素α 300～900万U，每周3次或聚乙二醇干扰素2α 135～200 μg/周;近年来也有使用B-Raf抑制剂vermurafenib，即BRAF/V600E单抗治疗ECD的报道;其他治疗方法，如糖皮质激素等效果不确切。ECD的预后，由于病例数有限，数据仅供参考，1年生存率为96%，5年生存率为68%。结合本患者看，临床上有内分泌系统、骨骼系统、心血管系统和肾脏受累，影像学表现相对典型，胫骨穿刺病理符合ECD诊断。对于治疗，经过一段时间的干扰素治疗，骨骼病变和一般情况似有改善，但腹腔内肠系膜血管狭窄是否能逆转并未见明确资料报道，尽管目前患者无餐后腹痛等表现，但是否有指证预防性置入血管支架需要请血管外科同道进行会诊。

血管外科陈跃鑫医师

本病属于罕见病，本科诊治经验较为有限。肠系膜血管病变外科干预指征，主要包括动脉瘤形成、肠缺血症状和内科治疗不能缓解的腹痛症状。本患者腹部影像学提示存在肠系膜动脉狭窄，但临床上并无症状。目前已开始接受干扰素治疗，可考虑随诊观察3～6个月后重新评估腹部血管影像学，结合当时的临床表现决定是否外科干预肠系膜血管病变。

病理科钟定荣医师

ECD的病理诊断并不困难，主要因此病罕见，无论临床医师还是病理科医师对本病均缺乏足够的认识。ECD的典型病理表现为大量含脂质的组织细胞及散在淋巴、浆细胞浸润，免疫组化表现为CD14、CD68、CD163、factor XIIIA和fascin阳性，S-100多为阴性或弱阳性，CD-1α和朗格汉斯细胞产生的特异性凝集素(Langerin)染色阴性，其中以CD68强阳性、CD-1α阴性较为关键;主要鉴别诊断是LCH，LCH通常CD-1α染色阳性。此外，ECD约半数患者存在BRAF/V600E基因突变，本患者检测结果为阳性。

核医学科刘轶敏医师

本病骨显像检查提示骨和扁骨受累明显，溶骨性病变和成骨性病变均可出现。本患者主要为四肢长骨示踪剂对称性明显增高，颅骨也有轻度摄取增加。主要鉴别诊断包括LCH和其他代谢性骨病:LCH相对于本病而言，多发性病变较多，溶骨性病变比例较高;代谢性骨病则以甲状旁腺功能亢进和肾性骨病多见，骨骼对示踪剂的摄取可增加，软组织对比增加，可表现为黑颅征、领带征，与本病表现有一定区别。

心内科朱燕林医师

本患者心脏相关检查主要包括胸部大动脉MRI和心脏超声、心脏MRI。基于上述检查，患者动脉硬化证据不多，心脏超声示心脏功能尚可;心脏MRI则提示轻度瓣膜返流，均一性瓣膜增厚。目前，患者心脏临床相关症状不突出，心包若出现浸润可有心脏舒张功能受损;心肌若出现浸润应与其他浸润性心肌病表现相对一致，心电图、心脏超声均会有相应改变，建议每3个月监测1次心脏超声。对于上述病变，心内科并无特殊干预，治疗基础病更为重要。若患者出现恶性心律失常，必要时可考虑使用器械辅助治疗。对于目前的瓣膜病变，还是以治疗原发病为主。

血液内科李剑医师

本次大查房向大家呈现了1例罕见病例，希望能拓展临床医师的诊断思路。对于本病的靶器官损害，是否干预应根据原发病治疗决定，本科将继续采用目前治疗，密切随访患者变化。