母胎医学研究进展

周希亚，彭 澎，李 雷

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

母胎医学研究进展

周希亚，彭 澎，李 雷

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730

母胎医学;引产;子痫前期;产前诊断

近年来，母胎医学作为一个新兴学科出现。它涉及围产医学、医学遗传学、影像学等多个学科，真正意义上将母体与胎儿置于同等地位，使传统产科的范畴大大延展，为其发展注入新的活力。我国母胎医学发展方兴未艾，其中胎儿医学尚处于起步阶段。本文对2014年11月至2015年11月国际期刊刊登的母胎医学热点问题及相关研究进行简要介绍，涉及基础产科、母体医学、胎儿医学与产前诊断，以期增进对该学科的了解。

基础产科

正确计算预产期及胎龄，对改善妊娠结局及科研和公共健康管理均十分重要。美国妇产科医师学会 (American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)第611号委员会意见建议:妊娠早期超声测量胚胎或胎儿的头臀长是确定胎龄最准确的方法，可以精确至±5～7 d;辅助生育妊娠则应通过胚胎移植的日期推算预产期。一旦确认末次月经和/或完成第一次有效的B超检查，就应当确定预产期和胎龄，此后尽量减少更改［1］。

对于临床常用的前列腺素引产，来自BMJ的一篇共纳入280项随机对照临床研究 (48 068例)的荟萃分析发现，米索前列醇可能是最佳的前列腺素引产制剂。与安慰剂相比，阴道放置米索前列醇后未能实现阴道分娩的OR值最低，为0.06(95%CI:0.02～0.12);与安慰剂相比，应用滴定的口服米索前列醇溶液导致剖宫产的风险最低 (OR 0.65，95%CI:0.49～0.83)。由此得出结论，应用低剂量滴定的口服米索前列醇溶液安全性较好，而阴道放置米索前列醇实现阴道分娩的有效性最好［2］。

2015年，BMJ开设新专栏“未知之页 (uncertainties page)”，由Cochrane Library的主编负责编辑整理。第一期题目为:何时钳夹脐带?出生时，如不立即钳夹脐血管，胎盘和新生儿之间的血流仍将持续一段时间，这是胎儿循环向新生儿转化的一种生理性改变。过快钳夹脐带，有可能削弱新生儿适应这种改变的能力。足月新生儿通常能够适应，不会发生严重并发症;早产或心肺系统受损 (如宫内窘迫)的新生儿则有可能会受到影响。而延迟脐带结扎的可能后果包括:黄疸加重、血液黏稠度增加、呼吸支持延迟以及低温［3］。2013年一项有关随机对照试验的Cochrane荟萃分析发现，延迟脐带钳夹者24～48 h的血红蛋白水平增加，3～6个月后便与对照没有差别，但这段时间的铁储备更高;延迟钳夹导致光疗治疗黄疸的比例更高［4］。

关于Apgar评分，ACOG曾发表第644号委员会意见，认为Apgar评分不能预测个体新生儿的死亡率或神经系统结局，也不应用于此目的。仅用Apgar评分来诊断窒息并不合适。窒息一词，描述的是不同严重程度和不同时限的过程而非终点。如果分娩后5 min新生儿Apgar评分≤5分，则应从钳夹的脐血管中抽取脐动脉血气，并送胎盘行病理检查，可能有一定诊断价值。在新生儿复苏时，参与人员对于其Apgar评分应该保持一致［5］。Lancet则发表了一项基于人群的队列研究结果，探讨Apgar评分与新生儿死亡之间的关系。研究对象是1992年至2010年英国苏格兰地区单胎活产、母亲年龄大于10岁、分娩孕周为22～44周的新生儿，并排除出生缺陷或同种免疫反应导致的新生儿死亡。出生5 min的Apgar评分分为正常 (7～10分)、中等 (4～6分)和低分 (0～3分)三类。将1 029 207例活产儿资料按照孕周分层，出生5 min时的Apgar低分与新生儿和婴儿死亡风险相关，这种相关性在足月新生儿中最明显 (P＜0.0001)［6］。

母体医学

Mhyre等［7］在Obstet Gynecol上发表文章，通过对孕产妇死亡病例的回顾，发现在其诊治过程中，确实存在对出血、高血压危象、败血症、静脉血栓和心功能衰竭等病情的认识延误。因此，有必要建立一个早期预警系统。由多个部门共同协作制定了一个孕产妇早期预警标准，包括:收缩压＜90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)或＞160 mm Hg，舒张压＞100 mm Hg，心率＜50 bpm或＞120 bpm，呼吸频率＜10 bpm或＞30 bpm，不吸氧状态氧饱和度＜95%，少尿＜35 ml/h持续大于2 h，孕妇出现兴奋、精神错乱、无反应，或子痫前期孕妇出现持续头痛或呼吸急促。这些参数的异常提示需要临床医生及时到患者床旁进行评估，以判断是否需要进一步干预。

子痫前期一直是母体医学中的热点问题。ACOG第638号委员会意见对早发子痫前期的风险评估进行推荐，认为早孕期预测早发型子痫前期的方法阳性预测值较低，为发现一例早发的先兆子痫，需要对所谓“高危”女性进行大量严密监测。目前，通过详尽的病史采集评估高危因素可能是最好的、也是唯一推荐的子痫前期筛查方法。这些高危因素包括:初产妇;既往妊娠合并子痫前期;慢性高血压，慢性肾病，或二者兼具;血栓形成倾向病史;多胎妊娠;体外受精;子痫前期家族史;1型或2型糖尿病;肥胖;系统性红斑狼疮;年龄大于40岁［8-9］。

对于孕晚期高血压疾病患者的处理一直缺乏证据。Lancet发表了一项随机对照研究，703例妊娠34～37周的高血压疾病患者，随机接受引产或24 h内的剖宫产 (立即分娩组，352例)，或期待监测直至37周(期待监护组，351例)。结果立即分娩组和期待监护组母亲综合不良结局分别有4例和11例 (1.1%比3.1%，RR 0.36，95%CI:0.12～1.11，P=0.069)，新生儿呼吸窘迫综合征则分别有20例和6例 (5.7%比1.7%，RR 3.3，95%CI:1.4～8.2，P=0.005)。无母亲或围产儿死亡病例。据此，对于患有非严重高血压疾病的妊娠34～37周女性，立即分娩可能会减少风险本来就很低的母亲不良结局。但是，这种做法显著增加了新生儿呼吸窘迫综合征的发生风险。因此，立即分娩的做法似乎并不可取，应考虑期待监护直至足月，除非临床情况恶化［10］。

妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus，GDM)同样是母体医学中引人关注的问题。2015年，BMJ发表了一篇关于GDM治疗的系统性综述和荟萃分析。研究者考虑了14种主要研究终点 (6种有关母亲，8种有关胎儿)和16种次级研究终点 (5种有关母亲，11种有关胎儿)。通过对15篇共2509例GDM药物治疗病例的荟萃分析，发现格列苯脲与胰岛素相比在下述主要研究终点中存在显著差异:出生体重 (平均差异109 g，95%CI:35.9～181)、巨大儿 (RR 2.62，95%CI:1.35～5.08)和新生儿低血糖 (RR 2.04，95%CI:1.30～3.20)。二甲双胍与胰岛素相比在下述主要研究终点中存在显著差异:母体体重增加(平均差异－1.14 kg，95%CI: －2.22～－0.06)、出生孕周 (平均差异 －0.16周，95%CI: －0.30～－0.02)、早产 (RR 1.50，95%CI:1.04～2.16)和具有新生儿低血糖倾向 (RR 0.78，95%CI:0.60～1.01)。二甲双胍与格列苯脲相比在下述主要研究终点中存在显著差异:母亲体重增加 (平均差异－2.06 kg，95%CI: －3.98～ －0.14)、出生体重 (平均差异－209 g，95%CI: －314 ～ －104)、巨大儿 (RR 0.33，95% CI:0.13～0.81)和大于胎龄儿 (RR 0.44，95%CI:0.21～0.92)。二甲双胍与胰岛素比较中，4项次级研究终点倾向于二甲双胍治疗，二甲双胍的治疗失败率高于格列苯脲。总体上，对于短期内需要药物治疗的GDM女性，格列苯脲不及胰岛素和二甲双胍，而二甲双胍 (需要时可加用胰岛素)则略优于胰岛素［11］。

胎儿医学与产前诊断

自母血胎儿游离 DNA用于非整倍体筛查后，ACOG曾于2013年发表过委员会意见，对其适用人群等进行推荐。2015年，ACOG发表了第640号委员会意见，对之前的推荐意见进行更新。具体意见包括:应该和所有患者讨论产前筛查和诊断性检查的风险、收益以及各种替代性方法 (包括不检测);鉴于传统筛查方法的效果、游离DNA筛查的局限性以及低危人群中成本效益的相关资料有限，目前认为传统筛查方法仍是普通孕妇人群一线筛查的适当选择;尽管任何患者都可能不考虑自身的风险状态而直接选择游离DNA分析作为常见非整倍体的筛查策略，但作出该决策的患者应该了解在有可替代的筛查和诊断方案的情况下这种筛查模式的局限性和优势;游离DNA检测仅能够筛查常见的三体和性染色体组分 (如有需要);游离DNA筛查结果可能并不准确，对于检测结果为阳性的患者，应推荐行诊断性检测;以多种方法对非整倍体行平行检测不具有成本效益，不应执行该筛查策略;不应仅根据游离DNA筛查结果进行管理决策，包括是否终止妊娠;游离DNA筛查结果未能报告、不明确或难以解释的女性，由于其胎儿非整倍体风险增加，应该接受进一步遗传咨询，并进行全面的超声评估和诊断性检测;不应以常规游离DNA筛查检测微缺失综合征;不推荐对多胎妊娠行游离DNA筛查;如果超声发现胎儿结构异常，应提供诊断性检测而非游离DNA筛查;患者应该了解游离DNA检测结果为阴性并不能保证妊娠完全正常;游离DNA筛查不能评估诸如神经管缺陷或腹壁裂等胎儿畸形的发生风险;接受游离DNA检测的母亲应该接受血清甲胎蛋白筛查或超声检查以行风险评估;患者可以拒绝所有有关非整倍体的筛查或诊断性检测［12-13］。

与此同时，美国母胎医学协会也对游离DNA行非整倍体产前筛查发表了第36号咨询文章，对进行筛查之前应当向孕妇说明的内容、适用人群和注意事项等提出推荐意见。适用人群包括:年龄≥35岁的女性;胎儿超声提示非整倍体风险增加，尤其是13、18或21三体;既往妊娠应用游离DNA筛查发现染色体三体的情况 (13、18或21三体);非整倍体筛查有阳性发现，包括孕早期筛查、序贯筛查、整合筛查或中孕期四联筛查;父母有平衡的罗氏易位 (胎儿13或21三体风险增加)。其他推荐意见与ACOG相似［14］。

对于胎儿游离DNA用于非整倍体筛查的准确性，Benachi等［15］对900例孕妇进行了研究。通过游离DNA检查发现了100% (76/76)的21三体，88% (22/25)的18三体和100%(12/12)的13三体。在超声检查和游离DNA分析结果均正常的人群中，有创染色体核型分析发现了0.4% (2/483)13、18和21三体之外的非整倍体畸形。在超声检查结果异常而游离DNA分析结果正常的人群中，发现7.9%(23/290)其他病理核型异常。研究者认为，在超声发现胎儿异常的情况下，游离DNA的漏诊率高达8%;怀疑胎儿异常的女性不应进行无创的产前检查。

胎儿生长受限、非免疫性胎儿水肿是胎儿医学及产前诊断领域备受关注的问题。2015年Lancet发表了一项前瞻性队列研究结果，对初产妇在中孕晚期通过超声筛查胎儿生长受限。该研究为妊娠结局预测(Pregnancy Outcome Prediction，POP)研究的一部分。参与研究的单胎、初产孕妇在孕晚期根据临床指证进行超声检查 (即“选择性超声”)，这些结果进行常规报告;此外，所有参与者在妊娠28周和36周接受科研性质的超声检查 (即“普筛超声”)，包括胎儿的生物指标，这些结果不报告给参与者或治疗医师。结果在3977例 (88%)适合分析的病例中，选择性超声检出胎儿生长受限的敏感性为20% (69/352，95% CI:15～24);普筛超声的敏感性为57% (199/352，95%CI:51～62)。据此，对于初产妇在孕晚期普遍进行超声检查能够发现约3倍的生长受限胎儿［16］。

胎儿非免疫性水肿是指在没有红细胞同种异体免疫的情况下，出现≥2个部位的异常胎儿液体聚集。最常见的病因包括心血管 (17% ～35%)、染色体(7%～16%)和血液学异常 (4%～12%)，其次是胎儿畸形 (胸腔:6%;泌尿系:2% ～3%;胃肠道: 0.5% ～4%;淋巴系统:5% ～6%;骨骼:3% ～4%)、单绒毛膜双胎的合并症 (3% ～10%)、感染(5%～7%)、肿瘤 (包括绒毛膜血管瘤，2%～3%)、综合征相关表现 (3%～4%)、新生儿代谢异常 (1%～2%)，混杂因素占3% ～15%，未知病因占15% ～25%。美国母胎医学会第7号指南推荐，对水肿的评估检查从抗体筛查 (直接Coombs检查)开始以判断是否为非免疫性。无论有无胎儿形态畸形，都需要进行详细的胎儿和胎盘超声检查 (包括超声心动检查及对胎儿心律失常的评估、大脑中动脉多普勒检查以评估胎儿贫血)以及胎儿染色体和 (或)染色体基因芯片分析。治疗的选择取决于病因学和胎龄;仅在有产科指证 (包括镜像综合征)的情况下才考虑早产分娩。需要皮质激素治疗和产前监测的情况包括:特发性病因;产前或产后能够治疗的病因;在胎儿情况恶化时可有计划性干预的病例等。这种情况的分娩应该在有能力使危重新生儿病情稳定并对其治疗的医学机构进行。预后取决于病因、治疗效果 (如有治疗)以及诊断和分娩时的胎龄。该指南同时对治疗和处理流程提出建议［17］。

［1］Committee opinion no 611:method for estimating due date［J］．Obstet Gynecol，2014，124:863-866．

［2］Alfirevic Z，Keeney E，Dowswell T，et al．Labour induction with prostaglandins:a systematic review and network metaanalysis［J］．BMJ，2015，350:h217．

［3］Duley L，Dorling J，Gyte G．When should the umbilical cord be clamped?［J］．BMJ，2015:h4206．

［4］McDonald SJ，Middleton P，Dowswell T．et al．Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes［J］．Cochrane Database Syst Rev，2013，7:CD004074．

［5］Committee Opinion No．644:The Apgar Score［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e52-e55．

［6］Iliodromiti S，Mackay DF，Smith GCS，et al．Apgar score and the risk of cause-specific infant mortality:a populationbased cohort study［J］．Lancet，2014，384:1749-1755．

［7］Mhyre JM，D'Oria R，Hameed AB，et al．The maternal early warning criteria:a proposal from the national partnership for maternal safety［J］．Obstet Gynecol，2014，124:782-786．

［8］Committee Opinion No．638:First-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e25-e27．

［9］Committee Opinion Summary No．638:first-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia［J］．Obstet Gynecol，2015，126:689．

［10］Broekhuijsen K，van Baaren GJ，van Pampus MG，et al．Immediate delivery versus expectant monitoring for hypertensive disorders of pregnancy between 34 and 37 weeks of gestation (HYPITAT-II):an open-label，randomised controlled trial［J］．Lancet，2015，385:2492-2501．

［11］Balsells M，Garcia-Patterson A，Sola I，etal．Glibenclamide，metformin，and insulin for the treatment of gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］．BMJ，2015，350:h102．

［12］Committee Opinion No．640:Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e31-e37．

［13］Committee Opinion Summary No．640:cell-free DNA screening for fetal aneuploidy［J］．Obstet Gynecol，2015，126: 691-692．

［14］Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM)Publications Committee．#36:Prenatal aneuploidy screening using cellfree DNA［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212:711-716．

［15］Benachi A，Letourneau A，Kleinfinger P，et al．Cell-free DNA analysis in maternal plasma in cases of fetal abnormalities detected on ultrasound examination［J］．Obstet Gynecol，2015，125:1330-1337．

［16］Sovio U，White IR，Dacey A，et al．Screening for fetal growth restriction with universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction(POP)study:a prospective cohort study［J］．Lancet，2015，386:2089-2097．

［17］Norton ME，Chauhan SP，Dashe JS．Society for maternalfetal medicine(SMFM)clinical guideline#7:nonimmune hydrops fetalis［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212:127-139．

周希亚 电话:010-69155648，E-mail:zhouxiya@pumch．cn

R714.3;R714.53;R714.7

A

1674-9081(2016)02-0119-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.008

2016-02-17)