寡转移性前列腺癌的治疗进展

胡志全 柯鑫文

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寡转移性前列腺癌的治疗进展

胡志全 柯鑫文

前列腺癌是西方国家成年男性最常见的恶性肿瘤，在男性肿瘤死亡原因中占第二位[1]。在我国，随着人民生活方式的改变、人口老龄化的加速及健康体检意识的提高，前列腺癌发病率也呈快速上升趋势，在香港、台湾及上海等地区，男性前列腺癌发病率已经超过膀胱癌成为男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤[2]。

尽管过去几十年初诊转移性前列腺癌的比例有所降低，但据报道发病率仍有6.7/10万，其中位生存期为42.1个月[3-4]。目前普遍接受的转移性前列腺癌治疗方式包括去势治疗(androgen-deprived therapy, ADT)、化疗及新型内分泌治疗。

1995年Hellman等[5]首次提出在恶性肿瘤的发生、发展过程中存在一种“寡转移”的临床阶段，其理论基础是肿瘤的恶性是逐步发生的，寡转移是介于局限性肿瘤与广泛转移之间的一种疾病状态。寡转移的临床意义在于：部分患者可以通过确定性治疗治愈[6]。因此，对于转移性前列腺癌患者而言，在考虑给予激进性治疗时，区别寡转移与广泛转移这两种疾病状态显得尤为重要。

与此同时，对进展期前列腺癌的治疗理念也逐渐发生转变。在过去，局部治疗如根治性前列腺切除或放疗仅限于局限性前列腺癌，以求达到治愈目的，如果出现转移，即使是单个盆腔淋巴结转移，也不推荐行激进性治疗，往往推荐行系统性治疗，如ADT[7]。然而，有相关证据表明，远处转移或淋巴结阳性的前列腺癌患者原发灶治疗后可以得到生存获益[8-11]。

寡转移性前列腺癌(oligometastatic prostate cancer, OPC)的治疗效果因为其定义的不一致而变得复杂。通常情况下，寡转移是基于骨扫描检测的病灶数目或者病变的部位进行定义的。OPC包括同时寡转移和异时寡转移两种类型，前者是指转移灶和原发灶同时出现；后者是指原发灶接受治愈性治疗后出现转移灶[12]。尽管这两种寡转移代表不同的疾病状态，但是这种差异对部位导向治疗的影响还不清楚。本文将对OPC的定义和治疗进展作简要综述。

一、OPC的定义

Singh等[13]通过比较转移灶的数目与生存期之间的关系后发现，≤5个转移灶的患者与无转移的患者生存期类似，而比5个以上转移灶的患者生存期更长(P=0.02)。之后的一些研究采用了这个标准，并且也证实了转移灶数目在预后中的作用[14-15]。所以目前普遍接受OPC的定义为：在前列腺原发灶以外出现≤5个转移灶，包括骨或软组织。

二、OPC的治疗

OPC的治愈性治疗可能要分三步：首先，针对原发肿瘤的局部巩固性治疗；其次，针对转移灶的治疗；最后，系统性化疗、内分泌治疗。

1.原发肿瘤的治疗：为了降低原发肿瘤负荷，在许多转移性肿瘤中，减瘤性或根治性手术、放疗或二者联合均可改善生存期。在结肠癌[16]、乳腺癌[17]和卵巢癌[18]中已经显示减瘤性手术可以带来生存获益。切除原发病灶的根治性手术可以改善恶性胶质瘤[19]、肾癌[20]和结直肠癌[21]患者的生存。EORTC和美国西南肿瘤协作组的研究已经证实，转移性肾癌患者接受肾切除联合系统治疗比单一系统治疗的生存率提高13%～36%[20,22]。

目前还没有关于转移性前列腺癌患者在治疗原发肿瘤后得到生存获益的前瞻性研究，但是有一些回顾性研究支持这种治疗。SWOG 8894试验的亚组分析发现，1 286例转移性前列腺癌患者中，接受过根治性前列腺切除术的患者比未行手术的患者死亡风险降低[23]。美国SEER数据库和德国Munich癌症登记处的观察性队列研究发现，接受过根治性前列腺切除术的患者比单纯接受系统治疗的患者5年生存率高[24-25]。最近瑞典前列腺癌数据库发布的数据显示，高危前列腺癌患者在有经验的临床中心接受根治性治疗(手术或放疗)后前列腺癌死亡率和全因死亡率均非常低，这些治疗策略过去被认为是无效的[26]。

出现这些结果的确切机制目前还不清楚，有一些从生物学角度来说似乎合理的解释。“种子和土壤”假说认为：肿瘤细胞种植到转移部位需要一种合适的微环境。有研究证实，在循环肿瘤细胞种植到转移部位之前，肿瘤原发灶通过分泌一些膜结合囊泡调节转移灶，如外泌体，它们可以将蛋白和核酸转移到远隔的器官[12]。原发灶和转移灶之间基因的相互作用可能在转移性前列腺癌的发生过程中具有重要意义。通过根治性或减瘤性手术中断该循环可能改变肿瘤的生物学特性，抑制原发灶和(或)转移灶的生长。

2.转移灶的治疗：转移灶导向的治疗(metastasis-directed therapy, MDT)通常作为OPC患者的治疗方式，治疗目的是控制转移灶，同时避免或延迟系统性治疗相关的毒性，尤其在考虑ADT对患者生活质量带来不良影响时[5]。MDT通常用于寡转移性结直肠癌[27]和肾癌[28]。尽管目前还没有MDT相关的随机对照试验，但是MDT是基于有相关治疗经验的大型临床中心得到的数据[29]。这些文献中提到的寡转移是指异时寡转移，目前还不清楚初诊时发现的寡转移病灶在接受治疗后的结果与异时寡转移是否具有可比性。2015年Ost等[30]发表了一篇系统综述，评价了7篇关于异时转移性前列腺癌的研究，纳入研究的患者原发病灶已经得到控制(均接受过根治性前列腺切除术)，这些患者接受了转移灶切除或非姑息性放疗的MDT，结果1～3年的无进展生存率为51%，表明MDT是一种潜在的治疗手段。由于目前相关证据水平低、研究数量少，所以还不能将MDT推荐为标准治疗。2016年Ost等[31]将不同中心接受立体定向放疗(stereotactic body radiatherapy, SBRT)的119例OPC患者的数据进一步分析发现，中位无进展生存期为21个月。该研究的意义在于：在这些患者中，肿瘤的局部治疗是充分的，它可以推迟系统性治疗的时间。目前还没有证据证明在无症状的转移性前列腺癌患者中给予延迟ADT是否会影响生存，但是欧洲泌尿外科指南推荐该治疗策略是可行的[32]。另外，针对前列腺癌复发的MDT也是可行的，它可能代表治疗方式的转变，然而，它在同时寡转移中的作用目前还不清楚，尤其是难以确定治疗方案，有待前瞻性随机对照研究的结果。

3.系统性治疗：过去十年，对于接受根治性治疗的局限性前列腺癌患者出现转移进展后的标准治疗没有发生明显变化，ADT仍然是转移性前列腺癌推荐的一线方案[32]。目前还没有一类证据推荐行手术去势还是药物去势，表明这两种形式都可以[32]。ADT可以单用或与抗雄药物联合使用，如比卡鲁胺。在系统综述中将ADT联合抗雄治疗(combined androgen blockade, CAB)与ADT单用对比发现，如果用药时间超过5年，联合用药只有微弱的优势，而且还要权衡联合用药增加的不良反应[33]，所以CAB逐渐被单用ADT取代。另外，ADT也可以持续或间断给药，间断ADT可以更好地保护骨骼，防止代谢综合征，但是目前还不能做出结论，因为相关的研究均存在局限性。最近，STAMPEDE、CHAARTED和GETUG-15 试验的结果均支持将多西他赛作为转移性前列腺癌的一线治疗，它可以改善患者生存期，推迟去势抵抗的出现[34]。STAMPEDE试验在新诊断的转移性前列腺癌中还比较了两种联合治疗方案，恩杂鲁胺/ADT与恩杂鲁胺/阿比特龙/ADT，该试验结果可能有利于联合治疗作为一线治疗。广泛转移的前列腺癌患者存在潜在不良风险，如症状性骨痛、肾衰、贫血、病理性骨折和脊髓压迫，早期给予ADT可以降低这些风险的发生[35]。但是OPC患者出现这些症状的概率很低，说明可能采取其它治疗方案更合理。尽管对寡转移的认识不断加深，但是大多数医院仍然将ADT+多西他赛作为标准治疗方案。

三、总结

OPC概念的提出表明研究者们对前列腺癌发生、发展过程认识的加深，它是介于局限性肿瘤与广泛转移之间的一种疾病状态，其恶性程度不如广泛转移，如果采取有效的治疗手段，其治疗预后比较可观，甚至有可能达到治愈。现有的证据表明，OPC患者可以安全地给予局部治疗，如前列腺切除和放疗，它可以延缓将来姑息性治疗的时间。同样，MDT，如SBRT，可以对转移灶发挥良好的局部控制，同时还具有较小的毒性风险。对于临床医生而言，为了安全、合理地给OPC患者提供手术和(或)放疗建议，收集高质量、前瞻性、随机对照研究的证据尤为重要。值得一提的是，新的成像技术，如以前列腺特异性膜抗原作为靶分子的PET/CT在许多医院被采用，它可能改变前列腺癌患者的临床分期依据。这些更精确的成像技术如何影响OPC的诊断率，改变治疗决策，让我们拭目以待。

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(本文编辑：熊钰芬)

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