贝那普利联合曲美他嗪对老年冠心病并发慢性心力衰竭患者的炎性细胞因子及心功能的影响▲

刘永建 齐洪娜 李 佳 刘晓婷 王维展

(河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急诊科，衡水市 053000，E-mail：13932891561@163.com)

论著·临床研究

贝那普利联合曲美他嗪对老年冠心病并发慢性心力衰竭患者的炎性细胞因子及心功能的影响▲

刘永建 齐洪娜 李 佳 刘晓婷 王维展

(河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急诊科，衡水市 053000，E-mail：13932891561@163.com)

目的 观察贝那普利联合曲美他嗪对老年冠心病并慢性心力衰竭患者的炎性细胞因子及心功能的影响。方法 老年冠心病并慢性心力衰竭患者130例，随机分成对照组和观察组各65例，两组均给予常规抗心力衰竭治疗，在常规治疗的基础上对照组给予贝那普利，观察组给予贝那普利及曲美他嗪。两组患者均于治疗前及治疗后6个月检测左心室射血分数(LVEF)，比较两组患者6 min步行距离和血浆N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)水平变化。结果 治疗6个月后，观察组总有效率为83.1%，高于对照组的64.6%(P<0.05)。治疗后两组的6 min步行距离及LVEF增高(P<0.05)，但观察组的上述指标高于对照组(P<0.05)；治疗后两组患者血浆NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平较治疗前降低(P<0.05)，但观察组的上述指标低于对照组(P<0.05)。结论 贝那普利联合曲美他嗪治疗老年冠心病并发心力衰竭患者临床疗效显著，可降低炎性细胞因子水平，有效改善患者的心功能，具有较好的临床应用价值。

慢性心力衰竭；冠心病；贝那普利；曲美他嗪；炎性细胞因子；心功能；老年人

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是冠心病的终末阶段，是老年心血管疾病患者死亡的主要原因，其5年病死率超过50.0%，已引起全社会的广泛关注[1-2]。近年来研究证明，炎性细胞因子水平是反映CHF患者心功能的敏感指标，对心衰的诊断、治疗及预后评估有重要意义[3]。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)能够改善慢性心力衰竭患者的预后，提高患者的生活质量[4]。曲美他嗪是心肌能量代谢治疗的代表药物，影响氧自由基降低其毒性、减轻炎症反应过程，保护心肌，能够有效恢复心肌能量正常代谢，广泛用于心力衰竭的治疗[5]。本研究通过评价贝那普利联合曲美他嗪对老年冠心病并CHF患者心功能及炎性细胞因子水平的影响，旨在探讨贝那普利联合曲美他嗪治疗老年冠心病CHF患者的临床疗效。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2014年6月至2015年9月我院收治的老年冠心病并CHF患者130例为研究对象，所有入组患者诊断标准参照2013年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会心力衰竭指南[6]。其中男66例，女64例，年龄65～83(74.20±6.15)岁，病程3～15(7.5±1.6)年。患者心功能分级参照纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级[7]，Ⅱ级26例、Ⅲ级72例、Ⅳ级32例。排除标准：由高血压性心脏病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风湿性心脏病及肺源性心脏病等引起的心力衰竭者；严重肝、肾等器官功能障碍患者；恶性肿瘤患者；内分泌系统疾病患者；精神疾病患者；伴有感染性疾病或全身免疫性疾病的患者；具有明确的药物禁忌证或过敏史；依从性差及临床资料不全的患者等。130例患者按随机数字法分为对照组和观察组各65例。对照组男34例，女31例，年龄67～83(75.54±5.92)岁，病程(7.7±1.9)年，心功能Ⅱ级13例、Ⅲ级36例、Ⅳ级16例；观察组男32例，女33例，年龄65～80(72.86±6.38)岁，病程(7.3±1.3)年，心功能Ⅱ级13例、Ⅲ级36例、Ⅳ级16例。两组患者性别构成、年龄、病程、心功能分级等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[4]的治疗方案，两组患者均给予标准化心力衰竭治疗，包括低盐低脂饮食、吸氧、β受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类、洋地黄药物及醛固酮受体拮抗剂等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上，给予贝那普利(北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514)口服，20 mg/d，1次/d；观察组在对照组的基础上加用曲美他嗪(法国施维雅公司，批号H20030554)20 mg/次，3次/d，两组均治疗6个月。

1.3 观察指标 (1)超声心动图检测：美国GE公司VIVID7型全数字心脏彩色多普勒超声诊断仪测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。(2)6 min步行试验：在30 m直走廊测量，采用Bittner方案，取患者6 min内能完成的最大距离。(3)N-末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的检测：两组患者均于入院后次日晨起以及治疗6个月结束清晨空腹采肘静脉血3 ml，提取血浆，该过程均有专人严格按照试剂盒或仪器说明书进行。NT-proBNP检测采用美国ReLIA生物科技公司SSJ-2型多功能免疫检测仪检测，试剂盒选择配套产品[批号：粤食药监械(准)字2012第2400625号]；hs-CRP水平应用日立公司生产的7600全自动生化分析仪检测；TNF-α及IL-6使用美国RayBiotech公司的TNF-α及IL-6检测盒(批号：P01375、P05231)，用酶联免疫分析法检测。

1.4 疗效判定 两组患者治疗前及治疗6月后分别进行心功能评定，显效：治疗后心功能较治疗前改善≥2级或恢复至1级；有效：改善1级；无效：心功能没有改善或者恶化[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 观察组患者显效率为32.3%，总有效率为83.1%；对照组显效率为20.0%，总有效率64.6%；观察组总有效率高于对照组(χ2=5.732，P=0.017)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n，%)

2.2 两组患者LVEF、6 min步行距离及血浆NT-proBNP比较 两组患者治疗前LVEF、6 min步行距离及血浆NT-proBNP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后LVEF、6 min步行距离及血浆NT-proBNP水平均有所改善(P<0.05)，与对照组同期相比，观察组治疗6个月后患者LVEF、6 min步行距离高于对照组，而血浆NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组LVEF、6 min步行距离及血浆NT-proBNP比较(x±s)

2.3 两组患者血浆TNF-α、IL-6及hs-CRP水平比较 两组患者治疗前TNF-α、IL-6及hs-CRP水平比较无明显差异(P>0.05)；两组患者治疗后TNF-α、IL-6及hs-CRP含量均降低，(P<0.05)，与对照组同期相比，观察组治疗6个月后患者TNF-α、IL-6及hs-CRP含量明显降低(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后TNF-α、IL-6及hs-CRP水平比较(x±s)

2.4 不良反应 两组患者在治疗过程中均未发现肝肾功能异常等严重不良反应。

3 讨 论

随着老龄化社会进程的发展，老年人群所占的比例逐年升高，使得慢性心力衰竭的人数也逐年增加，已经成为65岁以上老年患者住院的主要原因之一[9]。心力衰竭的病因以冠心病和高血压为主，长期以来人们对CHF的起因、机制及治疗进行了不断地探索和研究，除已知的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统兴奋性增高和多种神经内分泌激活外，研究发现，炎症长期和慢性激活可促使心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化[10]；另外有研究表明，心力衰竭患者心肌能量代谢的改善，能有效促进保护心肌细胞的内部结构，提高心肌收缩和舒张功能，稳定心肌的电活动情况，达到缓解心衰的目的[5]。故在临床治疗过程中，除了要对患者冠状动脉供血及血流动力学情况进行常规治疗外，以抗心衰为治疗核心，改善心肌代谢功能也是重要的治疗方式之一。因此，随着心衰发病机制进一步深入研究，探索新的优化的治疗方案成为当今临床医务工作者的研究热点。

NT-proBNP主要由心室肌细胞合成，当心室肌超负荷或心室明显扩张时，心室合成NT-proBNP增加。其血浆浓度较高也较稳定，测定不受干扰，便于临床检测，目前被广泛用于心力衰竭的诊断和预后评价。NT-proBNP与CHF患者心功能NYHA分级成正相关，NT-proBNP越高，则提示心功能越差，是诊断CHF和反映CHF患者心衰严重程度及评估预后的重要指标[11-12]。Guimarães等[13]认为，6 min步行试验是预测CHF患者住院率和远期病死率较强的独立因素，并认为对于患者预后的评价，6 min步行试验价值超过了NYHA分级、LVEF等预测指标。因此本研究综合NT-proBNP、6 min步行试验及LVEF评价冠心病并CHF患者的疗效。炎性细胞因子的过度激活所导致的心血管系统炎症反应在心衰的发生发展中起到重要作用[14]。炎性细胞因子如TNF-α、IL-6与慢性心力衰竭的发生发展密切相关，且与心衰的严重程度相一致[15]。血浆hs-CRP是经肝脏所合成的一种全身性炎症反应急性时相蛋白，其浓度升高可作为CHF患者心功能不全严重程度的判断，且可以通过检测患者hs-CRP水平以评价病情变化及治疗效果[16-17]。本研究中，观察组与对照组患者在治疗前血浆TNF-α、IL-6及hs-CRP含量均较高，提示患者已经存在心肌细胞的损伤。

CHF发作时可有效激活患者体内的交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而导致患者体内的肾素-血管紧张素-醛固酮增加，引起左室心肌细胞增加，最终导致患者心力衰竭症状加重，因此，临床上逐渐将治疗的重点转向“生物学治疗”，即拮抗过度激活的神经内分泌系统，抑制心肌重塑。本研究结果显示，治疗后两组的NT-proBNP、6 min步行距离及LVEF均有改善，且TNF-α、IL-6及hs-CRP较前降低(P<0.05)；观察组的总有效率、6 min步行距离及LVEF更高(P<0.05)，提示两药联合应用能明显增加患者治疗有效率，使患者的临床症状明显好转，生活质量显著提高，从而进一步改善患者的心功能和日常生活能力，提高患者生存质量，改善患者预后。观察组的NT-proBNP、TNF-α、IL-6及hs-CRP较对照组低(P<0.05)，提示在减轻机体炎性反应和拮抗神经内分泌系统参与的心功能损害方面，贝那普利联合曲美他嗪治疗优于单独药物治疗。贝那普利为ACEI的代表药物，其作用机制包括：拮抗肾素-血管紧张素系统，延缓心肌重塑；显著抑制血管紧张素转化酶的活性，阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，有效减少和阻断后者所介导的收缩血管、产生醛固酮等一系列反应，从而改善机体持续存在的血流高动力状态，延缓心肌重塑的进程[18]，达到改善慢性心力衰竭患者症状和预后的作用。曲美他嗪是一种新型的哌嗪类衍生物，主要通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶以优化能量代谢途径，可以部分抑制脂肪酸β氧化，增进葡萄糖氧化，以提高心肌细胞能量的产生，增加心肌细胞氧利用，改善心肌功能，从而实现心肌细胞的保护作用[19]。另有资料显示，曲美他嗪还能降低血管阻力，增加心输出量，降低心肌耗氧量和能量消耗，降低心力衰竭患者氧化应激水平，改善其心功能，增加慢性心衰患者的运动耐量[20]。贝那普利和曲美他嗪分别从不同环节和途径起到心肌保护作用，而采用贝那普利联合曲美他嗪治疗可发挥两者的协同作用。

综上所述，贝那普利联合曲美他嗪治疗能更好地降低老年冠心病并CHF患者血浆的NT-proBNP、TNF-α、IL-6及hs-CRP含量，有效减轻炎症反应，改善心肌缺血，从而减轻心肌的损伤程度，保护心肌细胞，对老年冠心病并CHF患者的心功能起到改善作用，提高其运动耐力及生存质量。但因本研究病例数量及观察时间有限，其远期预后有待临床进一步观察。

[1] Forteza A,Romano JG,Campo-Bustillo I,et al.High-dose atorvastatin enhances impaired cerebral vasomotor reactivity[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2012,21(6):487-492.

[2] Maeder MT,Rickli H,Pfisterer ME,et al.Incidence,clinical predictors,and prognostic impact of worsening renal function in elderly patients with chronic heart failure on intensive medical therapy[J].Am Heart J,2012,163(3):407-414.

[3] 董晓蕾,常文静,蔡 辉.炎性细胞因子与慢性心力衰竭[J].中华老年心脑血管病杂志,2013,15(4):438-441.

[4] 中华医学会心血管病分学会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.

[5] 徐艳秋.曲美他嗪对老年冠心病心力衰竭患者左室功能的影响观察[J].四川医学,2013,34(7):1 064-1 066.

[6] WRITING COMMITTEE MEMBERS,Yancy CW,Jessup M,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-e327.

[7] Ambrosy AP,Butler J,Ahmed A,et al.The use of digoxin in patients with worsening chronic heart failure:reconsidering an old drug to reduce hospital admissions[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(18):1 823-1 832.

[8] Babick A,Elimban V,Zieroth S,et al.Reversal of cardiac dysfunction and subcellular alterations by metoprolol in heart failure due to myocardial infarction[J].J Cell Physiol,2013,228(10):2 063-2 070.

[9] Lloyd-Jones D,Adams R,Carnethon M,et al.Heart disease and stroke statistics--2009 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee[J].Circulation,2009,119(3):e21-181.

[10]周云艳,孔一慧,李为民.心力衰竭与炎性细胞因子相关研究新进展[J].心血管病学进展,2014,35(5):543-546.

[11]Tamizifar B,Rismankarzadeh M.Using NT-proBNP as a criterion for heart failure hospitalization[J].J Res Med Sci,2012,17(1):111-113.

[12]Ferrandis MJ,Ryden I,Lindahl TL.Ruling out cardiac failure:cost-benefit analysis of a sequential testing strategy with NT-proBNP before echocardiography[J].Ups J Med Sci,2013,118(2):75-79.

[13]Guimarães GV,Carvalho VO,Bocchi EA.Reproducibility of the self-controlled six-minute walking test in heart failure patients[J].Clinics,2008,63(2):201-206.

[14]Vaduganathan M,Greene SJ,Butler J,et al.The immunological axis in heart failure:importance of the leukocyte differential[J].Heart Fail Rev,2013,18(6):835-845.

[15]Anker SD,Von Haehling S.Inflammatory mediators in chronic heart failure:an overview[J].Heart,2004,90(4):464-470.

[16]Yao HC,Zhao AP,Han QF,et al.Correlation between serum high-mobility group box-1 levels and high-sensitivity C-reactive protein and troponin I in patients with coronary artery disease[J].Exp Ther Med,2013,6(1):121-124.

[17]祝 炜,郑琼莉,戴旭辉,等.调脂治疗对慢性心力衰竭患者炎症反应及左室功能的影响[J].临床心血管病杂志,2014,30(6):480-483.

[18]Leuschner F,Panizzi P,Chico-Calero I,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents the release of monocytes from their splenic reservoir in mice with myocardial infarction[J].Circ Res,2010,107(11):1 364-1 373.

[19]何洪月,岳 丽,李秀霞.麝香保心丸联合曲美他嗪治疗老年缺血性心肌病心力衰竭的疗效观察[J].中国全科医学,2010,13(18):2 034-2 035.

[20]贺 琳,欧阳泽伟,刘 鹏,等.曲美他嗪对慢性心力衰竭患者氧化应激的影响[J].中南医学科学杂志,2013,41(2):162-164,183.

Effects of benazepril combined with trimetazidine on inflammatory cytokines response and cardiac function in elderly patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure

LIUYong-jian,QIHong-na,LIJia,LIUXiao-ting,WANGWei-zhan

(DepartmentofEmergency,HarrisonInternationalPeaceHospitalAffiliatedtoHebeiMedicalUniversity，Hengshui053000，China)

Objective To observe the effects of benazepril combined with trimetazidine on inflammatory cytokines and cardiac function in elderly patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure.Methods A total of 130 elderly patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure were enrolled and were randomly divided into control group(n=65) and observation group(n=65).Both groups received the routine therapy for heart failure.Besides the routine therapy,the control group was administered benazepril,and the observation group was administered benazepril and trimetazidine.Before treatment and after 6 months of treatment,the left ventricular ejection fraction(LVEF) was detected in both groups,and the 6-minute walking distance,and the plasma levels of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP),high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP),tumor necrosis factor α(TNF-α) and interleukin-6(IL-6) were compared.Results After 6 months of treatment,the total effective rate of observation group was 83.1%,and was higher than that of control group(64.6%,P<0.05).After treatment,the 6-minute walking distance and LVEF increased significantly in both groups(P<0.05),and these indices of observation group were higher than those of control group(P<0.05).After treatment,the plasma levels of NT-proBNP,hs-CRP,TNF-α and IL-6 significantly decreased in both groups compared to those before treatment(P<0.05),and these indices of observation group were lower than those of control group(P<0.05).Conclusion Benazepril combined with trimetazidine has an obvious efficacy on elderly patients with coronary heart disease complicated with chronic heart failure,which can reduce the levels of inflammatory cytokines and effectively improve the cardiac function.It is valuable for clinical application.

Chronic heart failure,Coronary heart disease,Benazepril,Trimetazidine,Inflammatory cytokine,Cardiac function,Elderly

河北省衡水市科学技术研究与发展计划项目(13005Z)

刘永建(1978～)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向：心血管急诊急救、中毒及危重病的救治。通信作者：王维展(1963～)，男，本科，主任医师，研究方向：心血管急诊急救、急危重症诊治的研究，E-mail：wangweiz888@aliyun.com。

R 541.62

A

0253-4304(2016)05-0644-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.13

2016-02-10

2016-04-18)