禽流感研究进展及预防措施

刘玉霞李红叶

禽流感研究进展及预防措施

刘玉霞①李红叶①

禽流感是人、禽和其他哺乳动物共患的一种传染病，近年禽间疫情波及范围越来越大，禽流感疫情的发生，引起全球的高度关注。禽流感病毒有可能变异成一种既有高致病性又有人流感病毒高传播性特点的新型流感病毒，构成越来越严峻的大流行威胁。本文着重就流行病学和病原学的研究进展进行综述，为防控策略和措施的调整提供科学依据。

禽流感病毒； 流行病学； 病原学； 预防

First-author’s address：Xinjiang Production and Construction Corps Center for Disease Control and Prevention，Urumqi 830002，China

流感病毒是上呼吸道感染的主要病原，属于正粘病毒科，流感病毒属，既能引发禽类感染，又能感染人、猪、马等哺乳类动物［1］。禽流感是甲型流感病毒在禽类引发的传染病，既可以引起鸭、鸡、鹅和鸽子等家禽发病，又能够致天鹅、大雁等野生鸟类生病，而水禽是禽流感病毒最大的储存库。国际兽医局和中国农业部均将高致病性禽流感列为甲类传染病。人禽流感是人类感染H9N2、H5N1和H7亚型禽流感病毒中的某些毒株所引起的一种急性呼吸道传染病。我国已将人感染高致病性禽流感列为乙类法定传染病。近年来，不断发生人感染禽流感病毒事件，通过了解禽流感研究进展分析危害因素，对预防和控制禽流感具有重要的公共卫生意义。

1　流行概况

1.1西班牙流感 1918-1919年发生“西班牙流感”，大流行造成4千万人死亡，病毒基因序列分析显示内部基因片段来源于禽流感病毒［2-3］。

1.2我国南部流感 1957年2月起源于我国南部的流感，随后传播到美国、香港和新加坡等地。病原是人源和禽源流感病毒经过重组的H2N2亚型病毒，其中有5个基因来自当时人群中流行的H1N1亚型人流感病毒，而H2（HA）、N2（NA）、PBl 3个基因来源于禽流感病毒［4］。这次流感可能是在中间宿主猪的体内进行重配，再传播到人群当中。

1.3香港流感 1968年香港流感疫情，很快波及到世界各地。这次流感病毒由人/禽重组流感病毒替代H2N2亚型病毒，拥有禽源H3（HA）基因和PBl基因［5］。

1.4墨西哥流感 2009年2月，“墨西哥流感”即新甲型H1N1流感，该病毒成功适应于人类并导致疾病流行［6］。该病毒是人/猪/禽三种流感病毒的基因进行重配产生新型“甲型H1N1流感”病毒［7-9］，之后蔓延到全世界。世界上出现4次世界流感大流感，都与禽流感病毒有关。

1.5人感染禽流感概况 （1）20世纪50年代，发现H7N7亚型病毒能够直接感染人［10］；（2）1997年，中国香港特区发生18例H5N1患者，其中死亡6例［11］；（3）2003年，中国香港出现H5N1病例2例，其中死亡1例［12］；（4）2003年，荷兰出现H7N7感染85例，其中死亡1例［13］；（5）在2003-2012年，全球就有柬埔寨、老挝、缅甸、孟加拉国、巴基斯坦、土耳其、尼日利亚、埃及和中国等15个国家，发现人感染禽流感病例达610例，包括360例死亡病例［14］；（6）2013年，我国上海、江苏等多地发现H7N9型禽流感，这是一种流感病毒新亚型引起的急性呼吸道疾病。截止2015年11月10日，我国共报告661例人感染H7N9禽流感病毒病例，包括270例死亡病例。H7N9亚型禽流感病毒是由H7基因、N9基因和H9N2病毒的6个内部基因片段重配的新型病毒［15-16］。

2　禽流感病毒

2.1病原学特点 1955年，首次证实禽流感为甲型流感病毒，属正粘病毒科，病毒颗粒呈多形性，其中球形直径80～120 nm，有囊膜［17］。根据血凝素和神经氨酸酶的基因特性和结构不同，甲型流感病毒可以分为许多亚型，共发现16个HA亚型（H1～H16）和9个NA亚型（N1～N9）［18］。能直接感染人的禽流感病毒亚型有H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H7N9、H10N8和 H5N6亚型等。2013年我国出现的人感染H7N9亚型禽流感病毒，是全球新发现的禽流感病毒亚型［19］，根据H7N9亚型病毒基因序列和生物学分析显示该病毒为新型重配病毒，病毒的8个基因片段来源于H9N2、H7N9和H7N3禽流感病毒，至少从四种不同的鸟类病毒获取基因，鸭提供HA基因，东南亚地区迁徙的候鸟提供NA基因，可能来自两个不同群体中的H9N2禽流感病毒提供了6个内部基因，并证实可从鸡中分离［20］。

2.2理化特性 比较人和禽流感病毒，理化特性有着明显的差异［21］。（1）有较强的抵御外界环境的抵抗力，较冷的环境下在粪便里能够存活3个月以上，0℃能够存活30 d以上，22 ℃的水中能存活4 d，在56 ℃时，3 h才能够灭活；（2）较耐酸：pH值达到4.0时，仍然有一定的抵抗能力；（3）禽流感病毒暴露在阳光下，40～48 h就可以灭活；如果紫外线直接照射，病毒传染性迅速被破坏，裹在粪便中的病毒则具有一定的抵抗力。

2.3生物学特性 禽流感病毒能够在禽类胃肠道复制，特别是水禽，大量禽流感病毒存在泄殖腔中，通过粪便排出体外［22］。根据禽流感病毒对鸡的毒力不同，可分为高致病性、中致病性和低致病性/非致病性禽流感［23］。（1）根据形成融斑的能力判断高致病性或低致病性禽流感病毒，细胞培养中在无胰蛋白酶条件下能够形成融斑，即为高致病禽流感病毒，否则为低致病性或非致病性禽流感病毒。（2）在病毒颗粒上，根据血凝素蛋白分子重键与轻键之间的连接肽上碱性氨基酸的多寡来判定，有多个碱性氨基酸即为高致病性的，1个或2个碱性氨基酸则为低/非致病性的。（3）静脉内致病指数（IVPI），高致病性禽流感IVPI为2.0～3.0（波动1.74～3.0）；中致病性禽流感IVPI为1.2～1.4；低/非致病性禽流感IVPI为0（波动0～1.0）。（4）禽流感病毒种属特异性高，人与禽流感病毒在相互宿主间不易传播。研究表明，人与禽流感病毒受体特异性存在显著差异，禽流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面含SAα 2，3 Gal的受体，而人流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面含SAα 2，6 Gal的受体［24］。鸭肠道上皮细胞表面主要含SAα 2，3 Gal，人气管上皮细胞表面主要含SAα 2，6 Gal［25］。

3　流行病学特点

3.1传染源 主要为携带或患禽流感的禽类。研究发现，携带大量流感病毒的野鸭在传播中起重要作用［26］。人感染H7N9禽流感病毒，野鸟可能是重要的传染源，而鸭群从野鸟传播到家禽起到至关重要的中间宿主作用［27-29］。此外，猪呼吸道上皮细胞含有唾液酸半乳糖两种类型的受体SAα 2，3 Gal 和SAα 2，6 Gal，它既能够识别人流感病毒，又能识别禽流感病毒，可能作为流感病毒的“混合器”，促进人、禽和猪流感病毒的重组，可能产生导致在人群中大流行的新毒株［30-33］。在历次流感大流行中如2009年甲型H1N1，起到中间宿主的作用。禽流感病毒可以在水中依靠温度、盐分和pH保持延长感染性［34］。

3.2传播途径 禽流感主要传播途径之一是粪便-水-口［26］，主要经呼吸道传播和密切接触感染的禽及受病毒污染的水、粪便和分泌物等。活禽市场暴露、仅近距离接触病死禽和直接接触病死禽是3个独立的危险因素［35-36］。我国城市和农村两种暴露发病模式明显不同，城市病例感染方式主要是暴露活禽市场，农村病例是间接或直接接触病死禽［35］。最常见的危险因素是直接接触病死禽，其次的潜在危险是禽类制品未经深加工即食用。很多病例唯一发现的危险因素是访问活禽市场［37］。发生聚集性的病例往往以共同暴露为主，非常密切的接触也发生了局限的人传人［38-41］。

3.3易感人群 目前，在全球范围人感染禽流感的病例仍以散发为主，也发生了聚集性疫情［37-44］。全球来看，一个家庭内有血缘关系的成员易发生聚集性疫情，其中93%的聚集性病例都是如此，但是目前尚不能判定病例的发生是否与遗传或其它因素有关［45］。发生家庭聚集性病例可能是病毒发生变异的一个指示，反映人传人的可能性增加［46］。

3.4时间分布 我国禽流感主要发生在每年的冬春季节（11月-次年3月），病毒的循环规律与人禽流感病例的发病时间相匹配［47-48］。自1965年，我国出现一种趋势，禽流感流行在南方多是夏秋季，北方多是冬春季［47］。国家流感中心统计显示，凡是较大规模的流感流行，南方主要发生在5-8月，北方则主要集中在11月-次年2月［49］。其次，可能与季节性的候鸟迁徙密切相关，主要发生在农村散养的家禽。候鸟的迁徙导致禽流感病毒的广泛传播，世界上候鸟迁徙路线有8条，这些路线存在及其复杂的重叠汇集区域，全部集中于北极圈附近，造成不同候鸟种群间的交叉感染和候鸟栖息地外环境的污染，形成了禽流感病毒远距离传播和循环的条件。我国主要有3条候鸟迁徙线路，“东非西亚迁徙线”、“中亚迁徙线”和“东亚-澳大利亚迁徙线”［50］。

3.5地区分布 流感流行地区极为广泛，是一种全球传播的传染性疾病。在一定时期内地区性分布特点明显，时而南方地区较高，时而以北方地区为主。但从历次流感大流行来看，流感活动频繁程度北方低于南方。流感流行沿交通线分布的迹象明显，从平原到山区，铁路到公路，有飞机起降的城市，城市到农村，城市里则从集体单位开始发生，再传播到居民中［51］。

有学者应用地理信息系统（GIS）技术分析中国禽流感疫情发生的相关环境因素和空间分布特征，结果显示疫情主要发生在各省的省会及周边地区，分布于一级河流、沿海区域及湖泊周边；分析相关环境因素显示发生禽流感疫情的当天平均气压较高、相对湿度大和气温较低，疫情与中国中部和东部的禽鸟迁徙密切相关［52］。

4　预防措施

4.1做好疾病预防控制中心、农业、园林和交通等多部门的联防联控，落实防控措施，建立信息平台，更好防控禽流感。

4.2做好禽流感宣教工作，提高大众对人禽流感的认识程度，避免不必要的恐慌，提高市民的防范意识，不要接触和食用病死禽。

4.3加强公众就诊意识，提醒市民若接触禽类并出现禽流感症状及时就医，以提高人感染禽流感病毒的诊断率和治愈率，降低病死风险。

4.4当发生禽流感疫情时，应尽早对活禽市场采取暂停活禽交易的防控策略，及时将疫情得到基本有效地控制。2013年H7N9禽流感疫情发生时，活禽市场及时关闭，在2周内疫情得到有效控制；研究显示越早关闭活禽市场疫情控制效果越好，临床发病人数越少［53］。

4.5对禽类继续强化免疫执行力度、评估疫苗免疫效果，根据禽流感病毒的抗原变异情况，及时调整禽流感疫苗毒株，确保免疫效果。

4.6规范管理市场活禽交易，取缔野禽贸易，对候鸟实施监测。

4.7科学管理市场，控制市场活禽携带病毒。美国新泽西州和纽约的研究表明，市场1周内开放7 d和卖野兔是危险因素；每周关闭市场＞1 d，每天消毒和清洁是保护因素［54］。中国香港对活禽市场“休市日”的效果评估表明，休市日明显降低了市场内H9N2亚型禽流感病毒的分离率［55］。此外，有学者认为禁止活禽过夜的管理措施比休市能更有效地降低H9N2亚型禽流感病毒的分离率［56］。有研究显示，定期休市对于活禽市场控制禽流感并不理想，推行“过夜零存栏”制度，实施家禽“集中屠宰、冷链配送、冰鲜上市”，才是控制禽流感的长效措施［57］。

5　结语

由于流感病毒基因组自身特点，重组和重配现象不时发生，导致流感病毒发生变异，无论是高致病性禽流感还是低致病性禽流感都可能作为禽流感病毒变异的基因供体，所以应加强禽流感监测。预防和控制禽流感是全球的责任，国家之间要建立疫苗、药品、信息和技术的共享和协调机制，地区之间也要在政府和社区各界紧密配合，共同努力使各项措施有效落实，提升防治禽流感的能力。

［1］塞弗.禽病学［M］.11版.北京：中国农业出版社版，2005：147-177.

［2］ Taubenberger J K，Reid A H，Krafft A E，et al.Initial genetic characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus［J］.Science，1997，275（5307）：1793-1796.

［3］ Reid A H，Fanning T G，Hultin J V，et al.Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences，1999，96（4）：1651-1656.

［4］ Subbarao K，Joseph T.Scientific barriers to developing vaccines against avian influenza virus［J］.Nature，2007，7（4）：267-278.

［5］郭元吉.流行性感冒引起高危人群的超额死亡问题［J］.中国结核与呼吸道杂志，2002，25（11）：643-644.

［6］ Khan K，Arino J，Hu Wei，et al.Spread of a novel influenza A（H1N1） virus via global airline transportation［J］.New England Journal of Medicine，2009，361（2）：212-214.

［7］ Vijaykrishna D，Poon L L M，Zhu H C，et al.Reassortment of pandemic H1N1/2009 influenza A virus in swine［J］.Science，2010，328（5985）：1529.

［8］ Maurer S S，Ma J，Lee R T，et al.Mapping the sequence mutations of the 2009 H1N1 influenza A virus neuraminidase relative to drug and antibody binding sites［J］.Biology Direct，2009，4（1）：1-9.

［9］ Chang L Y，Shih S R，Shao P L，et al.Novel swine-origin influenza virus A（H1N1）：the first pandemic of the 21st century［J］.Journal of the Formosan Medical Association，2009， 108（7）：526-532.

［10］ Kundin W D.Hong Kong A-2 influenza virus infection among swine during a human epidemic in Taiwan［J］.Nature，1970，228 （5274）：857.

［11］ Subbarao K，Klimov A，Katz J，et al.Charact erization of an avian influenza A （H5N1） virus isolated from a child with a fat al respiratory illness［J］.Science，1998，279（5349）：393-396.

［12］ Sturm-ramirez K M，Ellis T，Bousfield B，et al.Reemerging H5N1 influenza viruses in Hong Kong in 2002 are highly pathogenic to ducks［J］.Journal of Virology，2004，78（9）：4892-4901.

［13］ Meijer A，Wilbrink B，Mdrvb H，et al.Highly pathogeni c avian influenza virus A （ H7N7 ） infection of humans and human to human transmission during avian influenza outbreak in the Netherlands［J］.International Congress，2004，1263（1263）：65-68.

［14］庞素芬，朱迪国.2012年全球禽流感流行概况［J］.中国家禽，2013，35（9）：50-51.

［15］ Kageyama T，Fujisaki S，Takashita E，et al.Genetic analysis of novel avain A（H7N9） influenza viruses isolated from patients in China， February to April 2013［J］.Euro surveillance，2013，18 （15）：20 453.

［16］ Ranst M V，Lemey P.Genesis of avian origin H7N9 influenza A viruses［J］.Lancet 2013，381（9881）：1883-1885.

［17］ Schafer W.Sero-immunologic studies on incomplete forms of the virus of classical fowl plague［J］.Archiv Fuer Experimentelle Veterinaermedizin，1995，21（9）：218-230.

［18］ Capua I，Alexander D J.Avian influenza and human health［J］. Acta Tropica，2002，83（1）：1-6.

［19］ Gao R，Cao B，Hu Y，et al.Human infection with a novel avian-origin influenza A（H7N9）virus［J］.New England Journal of Medicine，2013，368（20）：1888-1897.

［20］ Liu D，Shi W，Shi Y，et al.Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection：phylogenetic， structural， and coalescent analyses［J］.Lancet，2013，381（9881）：1926-1932.

［21］ Webster R G，Bean W J，Gorman O T，et al.Evolution and ecology of influenza A viruses［J］.Microbiological Reviews，1992，56（1）：152-179.

［22］郭元吉.人禽流感研究现状［J］.中华实验和临床病毒学杂志，2004，18（3）：294-296.

［23］ Arbin H.The national training course on animal influenza diagnosis and surveillance［R］.China：WHO animal influenza training manual，2001：49-51.

［24］ Ito T，Kawaoka Y，Nicholson K G，et al.Textbook of influenza［M］.London：Blackwell Science，1998：126-136.

［25］ Baum L G，Paulson J C.Sialyloligosaccharides of the respiratory epithelium in the selection of human influenza virus receptor specificity［J］.Acta Histochemica Supplementband，1990，40：35-38.

［26］郭元吉，王敏，金粉根，等.我国家鸭及野鸭中正黏与副黏病毒的调查［J］.中国医学科学院学报，1982，4（1）：30-35.

［27］赵国，钟蕾，赵坤坤，等.2株鸭源H3N2亚型流感病毒的分离鉴定和遗传进化分析［J］.畜牧兽医学报，2010，41 （10）：1354-1358.

［28］ Lam T T，Wang J，Shen Y，et al.The genesis and source of the H7N9 influenza viruses causing human infections in China［J］. Nature，2013，502（7470）：241-244.

［29］ Nicoll A，Danielsson N.A novel reassortant avian influenza A （H7N9） virus in China what are the implecations for Europe［J］. Euro Surveill，2013，18（15）：20 452.

［30］ Shortidge K F，Webster R G.Geographical distribution of swine （HswlN1） and Hong Kong （H3N2） influenza virus variants in pigs in southeast Asia［J］.Intervirology，1979，11（1）：9-15.

［31］ Scholtissek C，Ludwig S，Fithch W M.Analysis of influenza A virus nucleoproteins for the assessment of molecular genetic mechanism leading to new phylogenetic virus lineages［J］.Archives of Virology，1993，131（3-4）：237-250.

［32］ Ito T，Couceiro J N，Kelm S，et al.Molecular Basis for the Generation in Pigs of Influenza A Viruses with Pandemic Potential［J］.Virol，1998，72（9）：7367-7373.

［33］ Landolt G A，Karasin A I，PhillipsL，et al.Comparison of the pathogenesis of two genetically different H3N2 influenza A viruses in pigs［J］.Clin Microbiol，2003，41（5），1936-1941.

［34］ Liu J X，Chen P C，Jiang Y P，et al.A duck en-teritis virusvectored bivalent live vaccine provides fast and complete protection against H5N1 avian influenza virus infection in ducks［J］.J Virol，2011，85（21）：10 989-10 998.

［35］向妮娟，周蕾，怀扬，等.2005-2009年中国人禽流感（H5N1）病例流行病学特征分析［J］.实用预防医学，2010，17（6）：1070-1073.

［36］ Zhou L， Liao Q H， Dong L B，et al.Risk factors for human illness with avian influenza A（H5N1） virus infection in China［J］. JID，2009，199（12）：1726-1734.

［37］ Areechokchai D，Jiraphongsa C，Laosiritaworn Y，et al.Investigation of avian influenza（ H5N1） outbreak in humans-Thailand［J］.MMWR，2006，55 suppl 1（.1）：3-6.

［38］ Virus A，Abdelghafar A N，Chotpitayasunondh T，et al.Update on avian influenza A（H5N1） virus infection in humans［J］.New England Journal of Medicine，2008，358（3）：261-273.

［39］ Organization W H.Human avian influenza in Azerbaijan，February-March 2006［J］.WER，2006，81（18）：183-188.

［40］ Gilsdorf A，Boxhall N，Gasimov V，et al.Investigation and response to two clusters of human infection with influenza A/ H5N1 virus in the Republic of Azerbaijan，February-March 2006 ［J］.Euro Surveill，2006，11（5）：122-126.

［41］ Yu H J，Feng Z J，Zhang X F，et al.Human infection A（H5N1） cases，urban areas of People’s Republic of China，2005-2006［J］.EID，2007，13（7）：1061-1064.

［42］ Li Q，Zhou L，Zhou M，et al.Preliminary report：epidemiology of the avian influenza A（H7N9） outbreak in China［J］.New England Journal of Medicine，2013，370（6）：1668-1677.

［43］魏茂提，赵国平，高宏伟，等.H7N9禽流感病例流行病学特征初步分析［J］.武警后勤学院学报，2013，22（5）：351-355.

［44］余宏杰，陈裕旭，舒跃龙，等.中国大陆首例人感染禽流感病毒（H5N1）的调查与确认［J］.中华流行病学杂志，2006，27（4）：281-287.

［45］ WHO.Summary of human infection with highly pathogenic avian influenza A （H5N1） virus reported to WHO，January 2003-March 2009：cluster-associated cases［J］.WER，2010，85 （3）：13-20.

［46］ Olsen S J，Ungchusak K，Sovann L，et al.Family clustering of avian influenza A（H5N1）［J］.Emerging Infectious Diseases，2005，11（11）：1799-1801.

［47］黄文金，宋诚本，赖天然，等.近年来人禽流感疫情分析及其防控策略探讨［J］.中国国境卫生检疫杂志，2011，16（5）：211-215.

［48］郭元吉.正确面对禽流感病毒对人类健康的威胁［J］.传染病信息，2006，19（1）：7-9.

［49］中国人民解放军总后勤部卫生部.重要疫病与医学动物防治指南［M］.北京：人民军医出版社，2004：48-52.

［50］ Parmley E J，Bastien N，Booth T F，et al.Wild bird influenza survey［J］.Emerging Infectious Diseases，2008，14（1）：84-87.

［51］隋世慧，朱耀才，康路.人感染H7N9型禽流感疫情综述［J］.现代畜牧兽医，2013，42（5）：18-21.

［52］方立群，曹春香，陈国胜.地理信息系统应用于中国大陆高致病性禽流感的空间分布及环境因素分析［J］.中华流行病学杂志，2005，26（11）：839-842.

［53］郭湘潭.人感染H7N9禽流感的流行、治疗及防控［J］.国际流行病学传染病学杂志，2013，40（3）：145-146.

［54］ Garber L，Voelker L，Hill G，et al.Description of live poultry markets in the Un ited States and factors associated with repeated presence of H5/H7 low-pathogen city avian influenza virus［J］. Avian Dis，2007，51（1）：417-420.

［55］ Kung N Y，Guan Y，Perkins N R，et al.The impact of a monthly rest day on avian influenza virus isolation rates in retail live poultry markets in Hong Kong［J］.Avian Dis，2003，47（3）：1037-1041.

［56］张海明，彭超，段晓东，等.香港活禽市场的管理措施［J］.中国动物检疫，2013，30（11）：37-40.

［57］刘慧，陈宗道，肖新才，等.广东地区活禽市场休市措施对控制禽流感病毒污染效果的评价［J］.中华流行病学杂志，2014，35（7）：832-836.

Research Progress of Avian Influenza Virus and the Preventive Measures/

LIU Yu-xia，LI Hong-ye.// Medical Innovation of China，2016，13（26）：144-148

Human，birds and other mammals can be infected by avian influenza Avirus.In recent years，poultry outbreak scope is bigger and bigger.Emerging human infections with avian influenza A virus have raised global concerns.The bird flu virus could mutate into a form that is both highly pathogenic and some flu virus high transmission characteristic of the new flu virus，pose a more and more serious pandemic threat.This summary describes the features of human infection with influenza A in epidemiology and etiology，and to provide a scientific basis for prevention and control strategies and measures of adjustment.

Avian influenza A virus； Epidemiology； Etiology； Prevention

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.26.038

2016-02-22） （本文编辑：蔡元元）

①新疆生产建设兵团疾病预防控制中心 新疆 乌鲁木齐830002

刘玉霞